Cell重磅聚焦：4篇「魔剪」CRISPR綜述講了什麼？

生物探索

編者按

在能夠安全有效的修復人類基因之前，CRISPR還有一段很長的路要走。全球科學界也在積極研究，以期找到解決的對策。同時，科家們也非常注重對這一領域現狀的匯總與分析。近日，Cell旗下Trends in Biotechnology雜誌7月刊以4篇綜述重點聚焦了CRISPR/Cas以及其它基因編輯技術。

近幾年，CRISPR無疑是生命科學領域最熱門的技術之一。這一顛覆性的基因編輯技術受到了全球各國科學家的青睞。隨著技術的不斷發展，一些科學家開始嘗試將這一技術應用到人體臨床試驗中，他們希望能夠儘早開發出基於CRISPR技術的疾病治療方案。

上個月，美國NIH下屬Recombinant DNA Advisory Committee宣布批准首個基於CRISPR技術的CAR-T療法的人體試驗。這項為期2年的試驗由賓夕法尼亞大學提出，將治療18名對現有療法停止響應的骨髓瘤、肉瘤或黑色素瘤患者。

目前，幾家由CRISPR大牛創辦的公司也在積極推動該技術的轉化研究。張鋒與人聯合創辦的Editas Medicine計劃在2017年開啟CRISPR治療失明的臨床試驗，而不久前剛剛上市的Intellia Therapeutics（知識產權來自Jennifer Doudna）希望在未來的1-2年內有1個或2個肝病項目走向臨床試驗。

基因治療領域經歷了20多年的起起伏伏，這一領域的「老將們」對CRISPR提高疾病治療的預期仍持有謹慎的態度。今年5月，《科學》網站發表了題為「The gene editor CRISPR won』t fully fix sick people anytime soon. Here』s why」的文章，探討了這一技術的前景與風險。文章指出，在能夠安全有效的修復人類基因之前，CRISPR還有一段很長的路要走。此外，作者們列舉了基因編輯療法目前需要克服的一些障礙以及安全隱患。

當然，任何新技術在發展和轉化的過程中都會遇到一些問題。全球科學界也在積極研究，以期找到解決的對策。同時，科學家們也非常注重對這一領域現狀的匯總與分析。近日，Cell旗下Trends in Biotechnology雜誌7月刊以4篇綜述重點聚焦了CRISPR/Cas及其它基因編輯技術。

Engineering Synthetic Gene Circuits in Living Cells with CRISPR Technology

CRISPR-Based Synthetic Regulatory Circuits.

CRISPR系統最近被用於各種不同宿主細胞的轉錄調節，為設計合成轉錄因子帶來了前所未有的便利。這一綜述探討了如何在活細胞中利用CRISPR技術建造合成基因迴路，並討論了CRISPR介導基因調控方面近期取得的進展。

Next Generation Prokaryotic Engineering: The CRISPR-Cas Toolkit

在這一綜述中，作者們討論了早前建立的以及新興的基於CRISPR/Cas的工具。這類工具是用於原核生物的基因編輯及轉錄控制。同時，文章分析了進一步改善和擴展這些工具在下一代原核工程（prokaryotic engineering）中應用的可能性。作者們總結出了三大趨勢（Trends）：1）SpyCas9最近被用於構建成為一種有效的反選擇（counterselection）系統，聯合基於同源重組的方法用於細菌基因組編輯；2）除SpyCas9外，其它一些CRISPR/Cas系統近期也被用於評估在細菌中的基因編輯潛能；3）催化不活躍的CRISPR/Cas系統突變體被用於細菌中的轉錄調控。

Overview of Different Systems forCRISPR-Cas-Mediated Gene Expression Modulation.

Genome Editing of Structural Variations: Modeling and Gene Correction

人類基因組計劃的完成以及全基因組測序技術的發展使染色體結構變異（Structural Variations, SVs）分析成為了可能。SVs有助於遺傳多樣性以及進化，但一些SVs也會導致疾病的發生，如血友病甲（hemophilia A）。基因組工程技術的快速發展為SV研究提供了精準、有效的基因組編輯。這一綜述總結三大趨勢（Trends）：1）儘管健康的個體中也存在SVs，且SVs對遺傳多樣性有積極的影響，但全基因組測序技術的發展揭示出，SVs也與某些疾病的發生相關；2）工程核酸酶（engineered nucleases）的發展（如ZFNs、TALENs和CRISPR/Cas9）為SVs相關疾病的研究帶來了突破；3）作者們討論了利用工程核酸酶進行SVs建模和基因修正近期的相關進展以及未來的發展策略。

Fine-Tuning Next-Generation Genome Editing Tools

Graphical Representation of Strategies to Minimize Off-Target Mutations in CRISPR/Cas9

基因編輯工具（ZFNs、TALENs、CRISPR/Cas9或RGENs）的發展帶來的影響是革命性的。然而，這些工具在生物學、農學、醫學等領域更廣泛的應用卻受限於脫靶效應。這一綜述中，作者們比較了檢測、衡量以及分析脫靶突變的多種方法。其中，重點關注了消除CRISPR/Cas9脫靶效應的各種方法、軟體工具等。

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