百億無創唐篩市場背後的野心激進與英雄末路

產前檢測是孕婦必須要重視、必須要做的，而其中對唐氏綜合征的篩查對於高齡產婦來說尤為重要。現在非常普遍的無創產前基因檢測是在2010年進入中國的，至今已有數百萬女性（華大基因和貝瑞和康檢測人數均突破100萬人次）從中獲益，成千上萬個家庭也因此擺脫了沉重的經濟和心理負擔。然而，這個看似平常的技術，卻有一段不平常的經歷。

要說無創產前檢測，那當然要提到不久前被LabCorp（Laboratory Corporation of America，美國控股實驗室公司）以3.71億美元收購的Sequenom。Sequenom在業內名氣不小，畢竟它是美國第一個提供商業化無創產前基因檢測的公司。

說起應用頗為廣泛的無創產前檢測技術，還得歸功於我們中國科學家。在1997年，香港中文大學的盧煜明教授在《柳葉刀》雜誌上發表文章，他發現女性在懷孕期間，體內的胎兒會釋放DNA和RNA至母親的血漿中，約佔5%，這項發現可謂是打開了非侵入性產前診斷的大門。

盧煜明教授

時隔13年，盧煜明教授再次改進技術，在孕婦外周血漿中獲得了胎兒的全基因組圖譜。這一成果意味著除了一些簡單的單基因遺傳病（如紅綠色盲等）外，複雜的遺傳疾病（唐氏綜合征）也可以檢測出來，這一發現成功地將無創產前檢測技術推向了世界。

患有唐氏綜合征的寶寶

要說無創產前檢測，那對應的「有創」就是羊水穿刺。羊水穿刺是在妊娠16-24周之間，在B超的引導下，用一根細長針穿過孕婦的肚皮、子宮壁，在羊水腔中抽取20ml羊水。這項技術最讓人擔心的就是可能會引起孕婦流產，而無創產前檢測之所以無創，是因為抽取的是孕婦的靜脈血，對胎兒不會造成威脅。一般認為，無創檢測的方法在篩查唐氏綜合征時更具有挑戰性，因為母親的血液中檢測到的DNA，有少部分是來自於胎兒，而究竟哪些DNA屬於誰，這很難確定，也是我們在技術上需要攻克的一點。

根據盧教授的介紹，在抽取的母親血液中，約有5%來自胎兒。那麼假設每毫升血樣相當於1000個基因組，則總共含有1900條母親的21號染色體，100條整倍體胎兒的21號染色體或150條21三體胎兒的21號染色體。如果診斷醫生髮現DNA樣品中存在50條染色體的差異，那麼他需要對數十萬個分子進行計數，以提高鑒別能力。

在新的基因測序技術的幫助下，對數十萬甚至數百萬的分子進行計數都不是問題。利用這些技術，盧教授和他的團隊證明了只抽取母親的血樣，就可以在11周的時候確定胎兒是否患有唐氏綜合征。

在2001年，盧教授的非侵入性產前診斷技術成功申請到了美國的專利（專利號：NO. 6，258，540）。而這一切與Sequenom有什麼關係呢？這要跳躍到2011年，Sequenom公司與香港中文大學簽署協議，花費300萬美元拿到了產前檢測除香港之外的全球知識產權。

拿到授權之後沒多久，Sequenom就推出了MaterniT21檢測平台，以盧教授的專利技術為基礎，主要應用在檢測唐氏綜合征上。Sequenom臨床試驗的成果發表在了《醫學遺傳學》雜誌上，實驗一共包括4664位高風險唐氏綜合征孕婦，用MaterniT21檢測儀進行檢測，準確率達到98.6%，假陽性率僅為0.2%。這一結果說明，血漿DNA檢測方法能以非常低的假陽性率發現唐氏綜合征病例。

這意味著用無創的方法進行唐篩是非常準確的了，當然這在我們大家的認知里，是很好的一個「優生」方法，但是在美國，唐篩發展的最大阻礙並不是技術，而是思想。斯坦福大學的生物倫理學家Henry Greely曾公開表示，運用唐篩，有很多妊娠會遭受人為的終止，另外，冒著風險生下患兒的母親們也會面臨巨大的社會壓力等等。Greely還擔心，這項技術被廣泛應用後，患兒的出生率會大幅下降，社會可能不再重視這類患兒，也不再支持這類疾病的科研工作，這就有可能導致他們的孩子陷入無人關注、無人照管的尷尬境地。

支持他的想法的科學家也不在少數，他們更傾向於尋找治療唐氏綜合征的治療方法，而不是將唐氏寶寶扼殺在未出生前。所以在初期，唐篩的研究並沒有受到我們想像中的那麼多的支持。甚至有很多孕婦在懷孕期間拒絕做唐篩，還有些即使檢測出了「不好的結果」，但依然堅持把寶寶留下來。但即使是這樣，在唐篩技術的干預下，美國本應持續上漲的唐氏綜合征患兒的數量也一直保持在一個相對平穩的狀態。

一年後，美國加州北區地方法院駁回了Sequenom的請求，Sequenom緊接著提起二訴，沒想到法院以「專利描述了人體內的自然現象，屬於不可被專利保護的範圍」為由，判決Sequenom的專利無效。本是想「維護自己的權益」，卻沒想到，意外地「失去了」這項專利，真是讓人意想不到。

在2014年12月，Sequenom宣布與Illumina合作，共建了一個「專利池」，其中包括400多項專利，他們將這些專利的使用權授權給一些客戶，收取授權費用。但是，這意味著，很多客戶可以持有專利使用權，獨自開展無創產前檢測，這就使得Sequenom的檢測量少了許多。根據報道，2015年與2014年相比，少了將近2萬例，這使得它的檢測收入下降了19%。雖然有專利授權的費用，但是Sequenom依然還是「入不敷出」。

財政的問題還不僅如此，在美國，無創產前檢測已經廣泛被商業保險和聯邦政府保險覆蓋。因此，在Sequenom2015年的財務年報中也透露，他們75%的檢測服務的費用都是由保險支付的。隨著保險支付覆蓋面的增加，支付的金額也在下降，從2013年到2015年，平均支付的金額從1200美元徑直跌到了800美元。雖然檢測量增加了，但是由於保險公司靠量來不斷壓低價格，Sequenom的收入還是呈現不斷下降的趨勢。

這邊的Sequenom雖然與Illumina開展了合作，表面上達成了關於「專利之爭」的和解，但是，Sequenom對於「專利無效」還是非常的「不服氣」，選擇了繼續上訴，一紙訴狀遞上了美國聯邦法院。聯邦法院在2015年6月，宣布專利全部無效，不屬於專利法保護的範圍，也不具有專利性。頑強的Sequenom又一次上訴，6個月後，聯邦法院宣布維持原判，於是，Sequenom遺憾地失去了屬於盧煜明教授的這份專利。

在大家意料之中的，2016年年初，Sequenom將案件提交至美國最高審判機構--美國高等法院，然而依然沒能改變結果。審判結束後，Sequenom翻身無望，這一專利案在4年之後，終於走到了終點。

截至2016年3月31日，Sequenom的負債已經達到1.33億美元，約為其總市值的160%。財政堪憂、握在手中的專利也失去了，Sequenom在這宗耗時四年的官司結束僅一個月後，就接受了LabCorp的收購計劃，收購也將於今年年底全部完成。收購後，LabCorp將藉助Sequenom在歐洲和亞太地區的市場，擴大了自己在海外的業務範圍，而Sequenom也即將開始自己在癌症液體活檢方面的研究。

在收購新聞刷滿頭條的同時，美國醫學遺傳和基因組學會（ACMG）也發布聲明：無創產前基因篩查能夠在不同年齡人群中替代傳統的三體綜合征篩查技術。在最新的聲明中，ACMG認定這是目前最敏感的檢測（篩查）技術，但是它並不是診斷技術，因此疑似陽性的孕婦需要通過羊水穿刺或者絨毛膜取樣等方法進行臨床診斷。同時，對於醫療機構來說，應該在檢查前告知孕婦，臨床診斷也可以直接檢測染色體異常，各陳利弊，孕婦有自主選擇檢測方法的權利。

收購對於Sequenom來說，未必是一件壞事，無創產前基因檢測未來潛力市場不會有更大的變化了。而此時LabCorp接手了它的全部債務，有了新資本的注入和新領域的開拓，它的股價也隨之上漲了180%。而且在收購完成後，兩家公司還是會繼續作為兩個獨立公司運營，看起來，一切仍然照舊。也許，這是Sequenom的一次觸底反彈，無論日後Sequenom的發展如何，我想我們會銘記Sequenom，以及它對無創產前診斷的貢獻。

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