生命之初，微生物系統對嬰幼兒健康的意義

新生兒微生物群的定殖受很多因素影響，包括出生前的子宮環境、出生時的分娩方式、出生後的抗生素治療、飲食等等。這些因素引發的微生物群紊亂會引發免疫系統紊亂，從而導致疾病的發生。因而，幼兒時期被稱為微生物定植的「窗口期」。

近期，《Nature medicine》期刊發表一篇綜述，重點論述這些關鍵因素如何影響微生物、免疫系統，並討論了以調節微生物平衡為靶向的疾病治療策略。

嬰幼兒微生物定殖的影響因素

綜述列舉了包括剖腹產、抗生素治療、益生菌、營養補充劑、寵物等因素對於嬰幼兒微生物平衡的影響，並指明這些因素可能引發的疾病類型和相關風險：

產前因素：

子宮是否無菌？答案是否定的。

科學家在胎盤、羊水、胎膜、臍帶血、胎便組織中均檢測到了微生物，例如腸球菌、鏈球菌、葡萄球菌、丙酸菌、雙歧桿菌和乳酸菌。有研究認為，孕婦的腸道微生物會通過血液轉移至胎兒。同時，胎盤中的微生物丰度很低，且種類都是類似於口腔中的非致命細菌。所以科學家們推測，孕婦口腔中的細菌也會隨著血液循環傳遞至胎兒。

出生方式：

伴隨著出生，嬰兒開始真正接觸外界微生物。不同的分娩方式成為影響嬰兒微生物建成的首個因素。

懷孕會改變陰道微生物，使其丰度較低、穩定性較佳。所以順產的嬰兒，他們的皮膚、腸道、口腔、鼻咽腔會富含乳酸桿菌，類似於孕產婦陰道微生物群。相反，剖腹產出生的嬰兒，他們微生物組缺乏乳酸桿菌，更多的是含有普通皮膚、外界環境的微生物，例如葡萄球菌、鏈球菌和丙酸桿菌。

儘管兩種出生方式引發的最初差異會逐漸消減，但是剖腹產帶來的微生物印記會持續至1—2歲。這意味著，剖腹產會延遲嬰幼兒腸道微生物結構的進化，但是這是否與相關疾病有關聯，目前還沒有定論。

抗生素：

抗生素使用過度一直是個問題。兒童服用抗生素類藥物會干擾體內微生物組結構。生命初期過量使用抗生素也會增加患病的風險，例如哮喘、2型糖尿病、炎性腸病（IBD）以及牛奶過敏。

抗生素與疾病之間並不是直接的因果關係。現有的研究表明，相比於其他兒童，嬰幼兒時期接觸抗生素的孩子更容易被感染。抗生素對微生物組造成的變化，取決於身體組織、抗生素種類和使用量。這些因素對嬰幼兒健康的影響，研究還甚少。

小鼠模型研究為我們了解微生物群如何被抗生素干擾提供了可能。科學家發現，早期接觸抗生素會降低乳桿菌、分節絲狀菌、支原體Allobaculum等腸道有益菌類，從而增加過度肥胖、代謝異常的風險。抗生素會干擾微生物組平衡，包括細菌、病毒和真菌。此外，新生小鼠如果注射抗生素會增加過敏概率。

飲食：

嬰兒出生之初的營養多吸收自母乳或者嬰兒乳品。其中，母乳餵養是為嬰兒提供健康成長和發育所需營養的理想方式。

越來越多的證據證實，母乳中富含免疫球蛋白A、乳鐵蛋白、防禦素等有益物質，能夠增強新生兒的免疫力、智力、減少患病率和死亡率等等。同時，堅持母乳餵養的產婦本身患高血壓、高脂血症、心血管疾病以及2型糖尿病的概率也會大大降低。

母乳中的糖蛋白能夠為嬰兒腸道菌提供能源，有著抵禦腸道病原微生物感染、維持腸道生態平衡的雙重作用，有利於嬰幼兒生長發育。此外，母乳中也含有豐富的細菌，例如葡萄球菌、鏈球菌、乳酸菌和雙歧桿菌。

隨著年齡增長，3歲的幼兒已經擁有成熟的微生物組。

益生菌和膳食補充劑：

益生菌是一類對宿主健康有益的活性微生物，而益生元作為膳食補充劑，有利於有益微生物的生長。嬰兒的配方奶中添加益生菌/益生元越來越普遍，儘管並沒有有力的數據證實其確實有效。

對於兒科疾病而言，例如過敏、肥胖、胃腸道感染，益生菌起到什麼作用呢？有研究證實其確實有利於嬰幼兒健康，也有數據表明兩種之間並沒有顯著促進作用……科學家一直未能得出統一的結論。

這意味著，對於益生菌之類的膳食補充劑是否有益於嬰幼兒健康的研究需要考慮其腸道菌群組成的個體差異。

環境因素：

不同的環境也會影響新生兒微生物的定殖。這裡的環境因素包括身體接觸的物件、呼吸的空氣。值得注意的是，這些共生微生物同時存在於嬰兒及其母親身上，表明早期接觸特定的菌株會構成長期的寄居關係。

有研究推測，幼兒時期接觸寵物、動物會增加寶寶接觸微生物的機會，微生物多樣性的增加會增強其免疫力。出生後的2個月內，成長在更大、內毒素含量更高的房屋內會增加嬰幼兒體內雙歧桿菌的丰度，同時降低乳酸菌、艱難梭狀芽胞桿菌的聚集。

流行病學研究建立了一個關聯圖，揭示各時期影響微生物組的因素：

出生前：孕產婦陰道感染或者牙周炎會導致細菌入侵子宮。母親的腸道和口腔微生物組能夠通過血液傳遞至胎兒；出生時：寶寶的出生方式也會影響其微生物組成；出生後：包括抗生素治療、母乳及輔食、嬰兒基因、接觸環境都會影響嬰幼兒（

腸道微生物對免疫系統的影響

嬰幼兒腸道微生物與免疫系統之間的互作平衡是抵抗病原體入侵、阻止炎症發生的關鍵。多篇研究已經證實，患有慢性促炎症的幼兒之後出現肥胖、IBD、牛皮癬的風險會增加。包括派爾集合淋巴結、腸系膜淋巴結在內的二級淋巴結構在出生之前發育形成，而腸道微生物群的定殖是在出生後與免疫系統互作過程中完成的。

幼兒腸道微生物與免疫系統之間有著深遠的關係，具體如下圖：

扁平細胞（M細胞）是一種抗原轉運細胞，散佈於腸道粘膜上皮細胞間，負責將抗原由腸腔轉運至上皮下的淋巴細胞，啟動免疫應答反應。樹突狀細胞（DCs）是專職抗原呈遞細胞，通過呈遞抗原促使T細胞依賴性B細胞成熟，並分泌二聚體免疫球蛋白（dimeric IgA）。IgA是抵抗病原體的關鍵蛋白。細菌也可以直接被DC細胞胞吞，投遞給腸系膜淋巴結中的T細胞，促使T細胞分化。

左下圖：平衡環境中，微生物相關分子（microorganism-associated molecular Pattern，MAMPs）會協同共生微生物調節細胞因子的產生，促進DC細胞呈遞啟動調節性T細胞分化的信號，並分泌IL-10。

右下圖：在失衡環境下，微生物組成紊亂導致病原體增加。致病性MAMP分子會迫使上皮細胞分泌促炎症因子（IL-1, IL-6 and IL-18），促進效應T細胞分化成CD4+ TH1、 TH17細胞，這兩類T細胞會分泌促炎症因子，例如IL-17，腫瘤壞死因子（TNF-a）。這些促炎症因子會誘導中性粒細胞保護宿主免受病原體感染。

靶向微生物的疾病治療策略

新生兒微生物群異常與多種疾病有關聯，例如哮喘、過敏、肥胖等等。如何防治這些疾病？科學家提出，通過飲食、抗生素等干預措施調整微生物群，以實現預防、治療疾病的目標。

疾病發展階段不同，對應的微生物治療策略也不同：

在臨床前階段，疾病癥狀尚未明顯，但是微妙的生理變化已經發生。利用細菌培養液可能是阻止疾病繼續惡化的有效方法；隨著病情發展，體內微生物群失衡，導致致病病原體增加，引發炎症反應。保護上皮組織的黏液層會因為疾病加重而變薄。這一階段多採用飲食干預、抗生素進行治療；疾病後期，致病菌會伺機突破上皮障礙，病情加重。這時候，更強烈的抗生素以及糞便微生物移植有望恢復微生物群平衡。

目前，以微生物群為靶向的治療策略大致被分為3大類：

1)削減。例如，抗生素常常用於降低腸道微生物組成。對於小兒炎症性腸病，醫生的處方常常包括抗生素及其組合。但是抗生素的長期使用又會增加幼兒患其他疾病的風險。這是一把雙刃劍，如何把握有效的劑量很重要。

2)調整。研究人員建議利用飲食干預的方法，餓死有害的細菌或者促進有益微生物生長。例如，特殊的腸內營養（EEN）則是一個典型，通過專門的液體營養劑取代正常的飲食給患兒服用。EEN是治療小兒克羅恩氏病的第一道治療策略。

3)取代/修復。高度共生的環境可能意味著我們需要更極端的方式去重塑微生物群。糞便微生物移植（FMT）方法則希望通過外源微生物取代原有的微生物群，科學家希望它可以治療艱難梭菌感染（CDI）以及潰瘍性結腸炎。

鑒於腸道微生物對嬰兒健康的重要性，所以旨在調整微生物群體內平衡的預防性治療是非常可取的。但是，治療營養不良的研究卻證實，目前的飲食干預並不能有效將腸道微生物恢復至健康狀態。科學家們仍然需要投入大量工作驗證不同的飲食結構如何影響微生物組成。

本公眾號由中國科學院微生物研究所信息中心承辦

微信公眾號：中國生物技術網

TAG:中國生物技術網 |

※新生兒科醫生談嬰幼兒睡眠那些事
※正確認識嬰幼兒寶寶的生殖系統疾病
※中醫養生知識：為何嬰幼兒春季易患肺炎呢
※嬰幼兒運動與健康
※益生菌與嬰幼兒濕疹
※朱麗老師的營養小課堂｜嬰幼兒營養性疾病的防治之嬰兒篇
※朱麗老師的營養小課堂｜嬰幼兒營養性疾病的防治之幼兒篇
※甲減對女性及嬰幼兒的健康影響極大，會造成終身傷害
※第一集 中醫養生從嬰幼兒開始（彭鑫博士主講 ，中醫古法嬰幼養生）
※新生嬰幼兒寶寶及時補充益生菌非常必要
※張其成談易經養生：一生盛衰在幼時，嬰幼兒護理注意的兩個部位
※家裡的花草盆栽會影響嬰幼兒的身體健康
※嬰幼兒有哪些性心理、性行為
※這種茶嬰幼兒也可以喝，是德國新生嬰兒家庭的必備飲料
※嬰幼兒日常生活護理，如何合理照顧寶寶的日常生活
※嬰幼兒：媳婦的現代育兒遇上婆婆的經驗育兒，老觀念還是需要改的
※嬰幼兒血管瘤雖是良性腫瘤，錯過治療黃金期同樣危及寶寶生命
※嬰幼兒需要補充維生素D嗎？
※嬰幼兒早期教育的必要性 嬰幼兒早期也要體育鍛煉