科學揭秘：我們為什麼會衰老 | 系列（一）

知識 08-23

編者按：

當我們老去時，頭髮會慢慢花白，皮膚出現褶皺，肌肉逐漸鬆弛，骨骼變得脆弱……我們的身體各個部分都在悄然發生著變化。但衰老並非我們表面上看到的那樣簡單，而是一個極其複雜的過程。這種複雜性導致目前至少有300種衰老理論。那麼，我們能夠找到衰老的秘密進而暫停甚至逆轉衰老進程嗎？《知識分子》近日將刊發一組和衰老研究有關的文章，敬請關注。

編譯 | 沈龐

責編 | 程莉

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生老病死，是人類最早感知到的自然規律。我們隨時都能觀察衰老對別人的影響，同時體驗它對自己的影響。但是，為什麼生物體會存在衰老？它是如何發生的？在生物醫學上，大多數有關衰老的理論都在試圖回答這個問題。

衰老並非天註定

長期以來，人們一直有一個普遍的錯誤認識，即認為衰老是不可避免的身體內在程序。但至少依據目前所知，很少證據表明存在這樣的基因程序，並且從理論上也難以說明它為何存在。

支持衰老先天說法的人可能會引用一些研究，比如通過線蟲鑒定得到影響壽命的基因。再如Cournil 和Kirkwood在2001年發表的關於人類壽命存在遺傳效應的研究。乍看之下，它們似乎支持程序性衰老的想法。但是Kirkwood在之後的研究中發現，即使基因型相同的線蟲，施以環境控制後，衰老表型和個體壽命的結果是有極大差異的。另外，同卵雙胞胎的衰老表型之間也存在顯著差異。這些顯然都不支持衰老程序論。

此外，還有一些細胞分子水平的研究，比如端粒研究。端粒是DNA上的一段保護序列，每複製一次DNA，端粒就會減少一段。一旦端粒被耗盡，那麼細胞就無法複製，甚至凋亡。它像是能「計數」細胞分裂，從而控制細胞衰老的「時鐘」。根據端粒的研究，有人提出所謂「複製性衰老」（replicative senescence）。即正常的細胞的壽命由端粒決定，也許它是作為一種防止無限複製的腫瘤細胞，形成的保護機制。這聽上去也很支持程序性衰老。但是，之後的研究表明，實際情況是細胞凋亡更多是由於DNA損傷而非端粒損失。

相比起衰老程序論，有關後天因素影響衰老的研究更多。比如飲食限制（Dietary restriction, DR）研究。這種實驗的影響結果顯著，飲食限制能夠導致實驗動物壽命增加50%。和基因程序相比，DR的動物更能夠改變基因的表達。當然，也有研究指出，通過飲食限制延長生命的機制仍然撲朔迷離。

幸運的是，最新的衰老研究使得衰老的生物理論基礎顯著簡化，但衰老的內在複雜度仍然是一個顯著的挑戰。在分子水平上，研究主要集中在一些重要的大分子損傷機制。主要理論有以下幾個：

體細胞突變理論（Somatic Mutation Theory）

由於DNA突變率的存在，許多研究認為壽命增長會增加體細胞DNA損傷，壽命長短和DNA修復之間存在顯著關係。無論在細胞還是分子水平上，DNA修復能力都是衰老速度的一個重要決定因素。其中特別值得一提的是對核糖聚合酶（PARP-1）的研究，PARP-1是細胞中對DNA損傷直接做出反應的關鍵角色。早在20世紀90年代末，跨種間和種內的高水平PARP-1活性與長壽命之間的相關性就有所報道。

端粒損耗理論（Telomere Loss Theory）

在許多人體細胞組織中，隨著年齡的增長，細胞分裂能力會發生下降。Kim等人在2002年指出其原因是DNA的端粒保護。由於端粒逐步縮短導致細胞分裂減慢。另一方面，不會減速分裂的細胞，比如生殖細胞（在睾丸和卵巢）和幹細胞中會表達並製造端粒酶，它會修復DNA的端粒。有學者進一步認為，體細胞端粒作為一個細胞內在分裂的「計數器」，也許是為了保護我們避免細胞分裂的失控，比如癌症。這個保護機制的代價便是造成衰老。也有其他研究指出細胞的氧化應激反應，或者其他對生物微環境的應激都可能加速端粒的損失。

線粒體理論（Mitochondrial Theory）

Wallace在1999年提出線粒體DNA（mtDNA）的突變會隨年齡積累，這也是造成細胞衰老的重要因素。之後，有許多文獻都反應了這點。研究中發現，細胞年齡的增長與細胞中細胞色素C氧化酶（cytochrome c oxidase，COX，一種和細胞呼吸直接相關的蛋白）缺陷正相關，而這是由mtDNA突變導致的，它們在人類肌肉細胞、腦細胞、腸細胞等的存在均有報道。若細胞中的mtDNA突變達到較高水平，即能阻礙細胞ATP生產、生物能量的供應。

蛋白質改變理論與廢料積累理論（Altered Proteins Theory and Waste Accumulation Theory）

生命過程中，蛋白質的新陳代謝是必不可少的。為了保護細胞的正常功能，新生蛋白質的同時會去除損壞或多餘的蛋白質，這是顯而易見的。諸多醫學領域的研究已經發現，蛋白質的代謝能力會隨著年齡推移而下降，其中還包括一系列老年疾病，如白內障、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病。Carrard等人在2002年發布了「蛋白酶、蛋白質的活性隨著年齡增長而功能下降」的證據。之後在2003年，Soti和Csermely也發現了分子伴侶蛋白與衰老的關係，即分子伴侶蛋白會因為人體進入衰老而活性降低，或者反過來說，因為分子伴侶蛋白活性降低，所以人體進入衰老。隨後，Terman和Brunk進一步認為，它們僅是細胞廢料中的一部分，更廣的視角應在於細胞的「垃圾處理」過程。

衰老網路理論（Network Theories of Aging）

通過以上理論，我們已經可以看到細胞衰老存在多種複雜的機制。在實踐中，大多數的研究仍主要集中在單一的機制上。這顯然限制了對衰老過程的觀察。所以，Kirkwood等人提出衰老網路理論，認為多種生命機制和細胞病變共同造成了衰老，它們之間有相互協同的作用，網路理論著重研究它們之間的作用。比如：mtDNA突變隨年齡逐漸積累，導致ATP含量逐步下降同時活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）增多。這也使得細胞內蛋白質應激損耗，並且積累廢料。這些損耗可以由增殖活躍的組織細胞通過有絲分裂進行稀釋，但同時活躍的DNA複製也使得體細胞突變與端粒侵蝕頻率增高。

這種網路觀察法的優勢是能涵蓋各種細胞衰老的機制，而且也適用於不同的物種之間的差異，或特定類型的分子損傷。

衰老是為了避開癌症？

以上理論雖然都能解釋衰老是細胞內外損傷造成的結果，但它們還無法繞開另一個問題，即細胞自我凋亡或自噬。不同於細胞壞死，在一般情況下，組織中的細胞能夠被生物信號誘導主動進入細胞凋亡程序。事實上，年老的器官細胞里，凋亡水平同樣是增加的，這又是為什麼？

不少研究認為，它們也是由於更長久的細胞損傷積累導致的。但更可能的解釋是，細胞凋亡反映的是一種保護機制。這個重要的問題涉及到細胞對損傷的反應。在某些情況下，特別是增殖型組織的幹細胞，如骨髓和腸上皮細胞等，受損的細胞將構成明顯的腫瘤威脅。這大概是為什麼這樣的細胞往往會通過啟動細胞凋亡來應對DNA損傷的響應。如果這樣解釋的話，衰老就能看做是一種對癌症的保護機制，而不是衰老導致癌症。其中的因果箭頭將被顛倒。

生命在衰老和癌症之間做出權衡，即表現為刪除和維護受損的細胞之間的平衡。對此，Tyner等人在2002年發表的研究中，採用了p53突變型小鼠。這種基因突變的小鼠被大大降低了癌症發病率。但同時，他們也表現出更快的衰老，包括肝、腎、脾、睾丸等各種組織細胞的衰老加速，同時也有皮膚的厚度、毛髮生長速度、傷口癒合速度等表型的下降。

衰老和進化有關

衰老在醫學上可以被定性為一個漸進的、廣義的功能受損，包括環境對身體的壓力增大，身體的脆弱性、生育能力的下降以及疾病和死亡風險的增大。因此，當我們用進化論的視角看這件事時便會產生這樣的疑問：為什麼身體的衰老功能沒有被自然選擇更有效的排除呢？

這個問題在上世紀末的時候就已經有不少討論。重點是，在野生動物種群中的調查表明，個體很少有能夠存活到年齡衰老退化的時候。對於大多數自然動物種群來說，外在環境死亡風險，比如惡劣環境、捕食、飢餓、疾病、寒冷等情況，使得死亡總是發生在「衰老」之前。這意味著：自然選擇沒有淘汰衰老過程的必要；或者衰老在野外也許不能算是一個顯著的死亡因素；亦或自然不需專門在生物基因中編排衰老過程，即使它可能有益，因為自然選擇通常不會「看到」衰老的作用。反之，如果不死基因或者長壽基因是存在的，那麼野生物種也無法獲得其帶來的好處。所以，人類在這個領域似乎是獨樹一幟。

不過，自然界總是存在例外值得思考。比如一次性繁殖的動物——太平洋鮭魚。它們可謂是「不要命」的極端例子，即在一次生育後即表現出程序性衰老和死亡。太平洋鮭魚顯然已通過自然選擇把它們的一切利益關係孤注於單一回合的繁殖。它們出生後的第一階段致力於增長和獲取生殖所必需的資源。一旦到達第二階段，它們會調動一切可用資源，最大限度地提高繁殖成功率，即便這會使它們嚴重衰老、受損以及死亡。

再比如，有一些不死的動物，比如水螅（Hydra，和神話里的「九頭蛇」同名）。它們的衰老速度非常緩慢甚至可以忽略。研究者Martinez在1998年發表文章稱，對它們個體觀察超過4年的期間，沒有發現任何衰老跡象，無論是在生存或繁殖率方面。這極有可能和水螅的細胞結構有關——它的生殖細胞和體細胞組織之間沒有真正的區別。

回到人類，我們還有一個觀察衰老的內部視角。由於我們是宿主，所以還可以考慮體內的微生物如何影響機體的壽命。Heintz和Mair曾在2014年回顧了無脊椎動物中的微生物直接和間接影響宿主基因組，從而影響壽命的研究。這些新興的進展將帶給我們探討衰老更多的可能。

最後，我們探討了這麼多衰老機制，回過頭來或許會發現更基礎的結論。衰老發生的原因如果用熱力學闡述是很簡單的，即生命存在終會遠離熱動力平衡。生命系統的穩定性會不斷受到廣泛的內部和外部的壓力，並在這些情況下慢慢崩潰。除非我們積極去維護它，不斷的努力維持平衡，但總有更重要的生存競爭需要面對。生物原本即被編程為「生存，遠離死亡」。因此衰老不是被DNA編程的結果，而是DNA編程失敗的結果。

衰老研究的中心悖論是，它關注的是一個普遍存在的生命過程，卻直接違背生存的基本目的，讓維持生命系統最終失敗。然而我們看到，生命系統從未放棄過抗爭。所以我們還有需要更多的研究。正如詩歌《尤利西斯》所云：生命會被時間消磨，被命運削弱；但我們依然奮鬥、探索、尋求，而不屈服。

參考文獻：

[1] Thomas Kirkwood. Understanding the Odd Science of Aging. 2005, Cell, Vol. 120, 437–447.

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[5]David C.Rubinsztein,Guillermo Marinand,Guido Kroemer. Autophagy and Aging. 2011,Cell Vol.146, p682-691.

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