HIV廣譜中和抗體工程化操作製造出更好的疫苗

開發HIV疫苗的一種方法依賴於可以抵禦不同循環HIV的廣譜中和抗體(broadly neutralizing antibodies， bnAbs)，這種抗體分離自感染HIV的個體機體中，但其卻是高度進化且不尋常的抗體；近日一項刊登在國際雜誌PLoS Pathogens上的研究報告中，來自斯克利普斯研究所等機構的科學家報道了一種鑒別bnAbs必要特徵的新方法，同時研究者還提出了一些更適合於開發新型的HIV疫苗的簡化版本，隨後對簡化版本的bnAbs進行分析來指導新型疫苗的開發。

來自一些感染HIV個體機體中的bnAbs不會通過疫苗所誘導，而這或許是因為bnAbs是一種非常罕見的抗體，其是隨著機體HIV的不斷進化所驅動的連續性突變適應所誘導產生的。假設並不是所有的bnAbs的特性都對其理想的功能必不可少，為此研究人員開始研究製造攜帶最小化罕見特性的bnAbs，為了對bnAbs的罕見特性進行定量，研究者開發了一種名為「抗體特性頻率」（AFF）的計算機方法，同時研究者將編碼bnAb的DNA序列同來自健康供體（從未感染HIV）機體記憶B細胞中的相關序列進行對比。

當將AFF方法應用於bnAbs檢測時，研究者就在HIV的bnAbs和正常的人類記憶抗體的頻率特性上發現了明顯的差異，潛在的HIV bnAbs或許並不能更好地提供HIV疫苗的開發策略，因為攜帶相似特性的抗體並不能以一種一致性的方式被誘導，研究者認為，攜帶較高頻率特性的潛在HIV bnAbs的發現或許應當將關注於bnAbs所靶向作用的抗原表位。VRC01是一種最為罕見的bnAb，其和正常的人類抗體共享有較少的特性，從另一方面來講，對VRC01的結構分析結果表明，許多不尋常的特性或許對於其結合并且中和HIV並不必要，因此研究者就開發出了簡化版本的VRC01，同時研究者還檢測了許多候選者結合多種HIV菌株的能力，最終發現了兩種最低程度突變的VRC01級別的bnAbs具有良好的中和潛力。

另外一種名為Min12A21的工程化抗體則具有最高的頻率特性，其和正常的記憶抗體共享有多種特性，其可以保留對HIV的特性。隨後研究人員將抗體和其病毒靶向蛋白之間的最小變異分為空間集群，利用突變及結構分析結合中和性實驗，他們就可以確定從最早接觸疫苗產生的抗體到產生具有bnAb活性的抗體過程中所需要的突變步驟。

最後，研究者表示，相比當前的bnAbs而言我們或許能夠開發出更加易於管理的潛在HIV bnAbs；通過抗體和抗原結構引導疫苗設計策略或許未來可以用於開發其它HIV bnAbs或抵禦其它病原體的保護性Abs的新型候選疫苗。

Minimally Mutated HIV-1 Broadly Neutralizing Antibodies to Guide Reductionist Vaccine Design

An optimal HIV vaccine should induce broadly neutralizing antibodies (bnAbs) that neutralize diverse viral strains and subtypes. However, potent bnAbs develop in only a small fraction of HIV-infected individuals, all contain rare features such as extensive mutation, insertions, deletions, and/or long complementarity-determining regions, and some are polyreactive, casting doubt on whether bnAbs to HIV can be reliably induced by vaccination. We engineered two potent VRC01-class bnAbs that minimized rare features. According to a quantitative features frequency analysis, the set of features for one of these minimally mutated bnAbs compared favorably with all 68 HIV bnAbs analyzed and was similar to antibodies elicited by common vaccines. This same minimally mutated bnAb lacked polyreactivity in four different assays. We then divided the minimal mutations into spatial clusters and dissected the epitope components interacting with those clusters, by mutational and crystallographic analyses coupled with neutralization assays. Finally, by synthesizing available data, we developed a working-concept boosting strategy to select the mutation clusters in a logical order following a germline-targeting prime. We have thus developed potent HIV bnAbs that may be more tractable vaccine goals compared to existing bnAbs, and we have proposed a strategy to elicit them. This reductionist approach to vaccine design, guided by antibody and antigen structure, could be applied to design candidate vaccines for other HIV bnAbs or protective Abs against other pathogens.

來源：生物谷

本期編輯：biodog

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