高福院士團隊在PD-L1治療性抗體作用機制方面取得進展

圖註：avelumab與PD-1競爭結合PD-L1的結構基礎

近年來，免疫治療在腫瘤治療領域取得了一系列重大突破，以PD-1/PD-L1「免疫檢查點」抗體阻斷療法為代表的免疫治療在治療黑色素瘤、非小細胞肺癌等實體瘤的臨床應用中獲得了重大成功，顯著延長了腫瘤患者的生存期，提高了病人的生活質量，多個抗體藥物已經獲得美國FDA批准上市或處於多項III期臨床試驗階段，然而這些抗體藥物的作用機制目前尚不完全清楚。

Avelumab是德國Merck公司和美國輝瑞公司聯合開發的PD-L1靶向抗體藥物，能夠通過特異性阻斷PD-1/PD-L1的相互作用打破腫瘤免疫耐受，恢復腫瘤特異性T細胞對腫瘤細胞的殺傷功能，進而實現腫瘤的清除，目前該抗體正在進行針對非小細胞肺癌、卵巢癌、胃癌及腎細胞癌等的多項III期臨床試驗。高福院士團隊通過結構免疫學平台，成功解析了avelumab抗體與人PD-L1分子的複合物結構，闡明了PD-L1靶向性腫瘤治療抗體的作用機制。研究發現，avelumab抗體主要通過其重鏈的三個CDR loop與PD-L1相互作用，而輕鏈的CDR1和CDR3 loop則貢獻了部分相互作用。PD-L1主要通過其C，C』，F和G摺疊片及CC』 loop與avelumab相互作用，其中CC』 loop同時與avelumab的輕鏈CDR3和重鏈CDR3相互作用並有多個氫鍵參與。

通過對avelumab抗體與PD-1競爭結合PD-L1機制的分析，發現avelumab主要通過其重鏈的CDR2與PD-L1的F和G摺疊片結合來競爭PD-1與PD-L1的相互作用，其在PD-L1上的結合區域與PD-1與PD-L1相互作用區域部分重疊。研究還表明，avelumab與PD-L1的親和力(Kd)為47.2 pM，遠高於PD-1與PD-L1相互作用親和力（0.77-8.2 μM）。因此，高親和力的avelumab通過其重鏈CDR2結合PD-L1的F和G摺疊片後能夠阻止PD-1結合PD-L1，進而阻斷PD-1/PD-L1的相互作用。

本公眾號由中國科學院微生物研究所信息中心承辦

微信公眾號：中國生物技術網

TAG:中國生物技術網 |

※微生物所嚴景華研究組與高福院士團隊合作揭示PD-1靶向性腫瘤治療抗體藥物nivolumab作用機制
※微生物所在CRISPR適應機制方面取得系列進展
※顧晉教授研究團隊在研究5-FU治療結直腸癌機制方面取得新突破
※近海生態系統碳匯過程、調控機制及增匯模式項目獲得IMBER計劃支持
※DNF安圖恩Raid階段性模式？防具弱化怪物機制，優化平民玩家體驗
※生命學院黃志偉教授團隊發文揭示C2c1-sgRNA複合物嚴謹型識別PAM-DNA底物的分子機制
※重磅！中山大學腫瘤防治中心高嵩教授團隊首次解析了人類MFN1的晶體結構並提出線粒體外膜融合機制的模型
※生物學院在植物開花機制研究方面取得重要進展
※上海藥物所發現 GPCR 與 GPCR 激酶相互作用新機制
※上海藥物所發現GPCR與GPCR激酶相互作用新機制
※血管緊張素AT1 受體激活與阻斷機制研究進展
※人蔘皂苷Rg1對小鼠急性肝衰竭的治療作用和機制研究
※人蔘皂苷Rh2對肺癌作用機制的研究進展
※Google啟動HSTS機制，瀏覽器強制執行HTTPS加密協議
※「中國AI實驗室項目巡禮」中大HCPLab：基於注意力機制學習的人臉幻構
※中國醫學科學院在人冠狀病毒HKU1進入機制研究取得重要進展
※DCI：打造版權新體系 創新服務新機制
※水生所在活性污泥菌膠團形成機制研究中獲進展
※央行：將區塊鏈技術和ICO區分開來，建立可持續監管科技發展機制；以太坊ERC-20代幣標準正式確定