餓死癌細胞？先了解一下被腫瘤「綁架」的線粒體

導讀

在沉寂兩年之後，又見「餓死癌細胞」的新聞，口水與板磚齊飛。癌細胞、葡萄糖、乳酸、氫離子、有氧呼吸、無氧呼吸......這些簡單的漢字組合在一起足以令人頭暈目眩。《賽先生》努力做清流，試圖圍繞癌細胞和代謝刊登一系列科普文章，以饗讀者。

癌細胞不僅要抵抗癌症治療過程中各種「殺手鐧」的考驗，在其整個發生、發展的過程中，面對不斷改變的內外生存環境，也需要它能應對自如。線粒體是真核細胞物質和能量代謝的「超級工廠」，全方位接收和處理應激信號，調整細胞內環境以應對外界環境的變化。在癌變過程中，腫瘤細胞對線粒體進行重新「編程」，「綁架」線粒體，使之「為我所用」，一步步變成「癌症幫凶」。因此，準確理解腫瘤生成過程中線粒體的功能和作用機制，消除線粒體的幫凶作用，對癌症治療有著重要意義。

編譯和淵

編輯木東

1861年，路易·巴斯德（Louis Pasteur）發現：與無氧條件相比，酵母在有氧條件下會分裂產生更多酵母，並且氧氣能夠抑制發酵過程，這種現象被稱為「巴斯德效應」。19世紀90年代，理查德·阿爾特曼（Richard Altmann）和卡爾·奔達（Carl Benda）在細胞內發現了線粒體。1913年，生化學家奧托·瓦爾堡（Otto Warburg）發現細胞的呼吸作用與豚鼠肝臟細胞中的一種顆粒狀物質有關，認為這種顆粒狀物質能夠增強含鐵酶的活性，參與氧分子轉移過程。在接下來幾十年的時間裡，科學家逐漸鑒定出負責線粒體呼吸作用的一系列分子機器，也就是——呼吸鏈（亦稱電子傳遞鏈）複合物們。當在發生糖酵解的腫瘤細胞上清液中加入分離純化出來的有呼吸作用活性的線粒體後，發酵過程就會被抑制，這一線粒體氧化磷酸化的生化證據不但為巴斯德效應提供了理論基礎，同時也表明線粒體在調節氧化和糖酵解的平衡過程中發揮積極、直接的作用。

瓦爾堡發現的「瓦氏效應」（Warburg effect）使得線粒體在腫瘤發生過程中的作用引起人們的關注。瓦氏效應指的是癌細胞利用糖酵解過程，而不利用有氧呼吸產生ATP。無氧條件下癌細胞中的葡萄糖發酵生成乳酸，在此過程中，一個葡萄糖分子可以產生兩個ATP。而正常情況下，葡萄糖通過糖酵解以及線粒體的有氧呼吸完全氧化可以生成30幾個ATP分子。絕大多數癌細胞都會表現出「瓦氏效應」，瓦爾堡認為這是由於癌細胞線粒體呼吸作用被破壞而引起的，然而事實遠沒有這麼簡單。現在我們知道，在某些情況下損壞的線粒體確實能夠誘發「瓦氏效應」，但大多數表現出「瓦氏效應」的癌細胞其線粒體呼吸作用非常正常，有些癌症亞型甚至還表現出對線粒體呼吸作用的依賴性。數十年來，科學家圍繞線粒體在癌症發生過程中的其他功能展開研究，向我們展示了線粒體在癌症發生過程中的多重作用（圖1）。

作為「細胞動力工廠」，線粒體的一個重要功能就是生成能源分子 ATP。除此之外，線粒體還有很多其他功能，包括產生活性氧（ROS）、還原性小分子和代謝產物、調控細胞信號轉導、細胞死亡和物質代謝，是細胞內重要的應激性感受器，使得細胞能夠適應外界環境。同樣，癌細胞的線粒體也為腫瘤細胞應對惡劣的生長環境（如養分枯竭、低氧和癌症治療）提供了一定的靈活性，在癌症發生和發展過程中發揮著「助紂為虐」的作用。

沒有一個簡單而又標準的模式能夠描述線粒體在癌症發生過程中的作用。相反，不同種類的癌細胞中線粒體的作用也不盡相同，這取決於癌細胞本身的遺傳特性、生存環境以及組織起源。相較於正常細胞，癌細胞的很多特異性表型都是由線粒體功能改變引起的，因此，針對線粒體的研究對我們理解癌細胞生物學至關重要。

圖1，線粒體和癌症 （圖片來源：Cell (2016)166:555）

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線粒體的生物合成與轉化

線粒體通過兩種相反的途徑來進行自我調節：合成和轉化。根據具體情況不同，這兩個過程對癌症發生可以發揮促進或抑制的作用。一方面，癌細胞中線粒體的生物合成受許多因素調節，包括細胞的代謝狀態、腫瘤異質性、組織類型、微環境和腫瘤生長階段（圖2）。例如，線粒體生物合成的轉錄調控網路為癌細胞提供一定的代謝靈活性，使之得以適應靶向療法和腫瘤的微環境，影響癌症治療效果。另一方面，線粒體自噬不但能夠使細胞內線粒體數量維持在一個健康水平，而且能夠清除損壞的線粒體，這對於細胞保持「強健的體魄」同樣非常重要——因為機能失調的線粒體其電子傳遞鏈功能也被損壞，因此增加氧化應激，會對細胞整體造成損傷。線粒體的生物合成和自噬過程受到細胞關鍵致癌信號通路調節，這些重要的信號通路都處於細胞信號轉導網路的中樞位置。

線粒體非常活躍，會不斷的進行分裂和融合，兩者的平衡決定著線粒體的形態。線粒體根據細胞所處的狀態，可以以融合的管狀網路形式存在，也可以以碎片狀的顆粒形式存在。線粒體的形態能夠影響線粒體自噬，調控細胞凋亡過程。許多研究表明，癌細胞中線粒體分裂和融合活動會失去平衡，通常分裂活動增加，融合活動減弱，導致癌細胞內線粒體處於碎片化狀態。如果通過實驗手段使線粒體恢復成為融合狀態，會給癌細胞的生長造成損害，說明線粒體分裂和融合平衡的改變對於腫瘤發生非常重要。

圖2，線粒體和腫瘤發生的時期（圖片來源：Cell (2016)166:555）

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線粒體與細胞凋亡和氧化應激

逃避細胞凋亡是癌細胞的一個重要特徵。癌細胞對於細胞凋亡刺激信號的敏感度，直接影響到癌症治療的效果，而線粒體直接參与細胞凋亡過程。細胞凋亡過程中，線粒體外膜會形成小孔，從而使得線粒體內的細胞色素C通過小孔釋放到細胞質中，激活凋亡蛋白酶，啟動細胞凋亡程序。這一過程受到細胞凋亡促進和抑制蛋白因子兩個方面的調控。

線粒體的形狀也和細胞凋亡相關。線粒體分裂和融合的重塑過程能夠影響細胞色素C 的釋放以及凋亡的發生，線粒體高度片段化會導致細胞產生對凋亡刺激信號的抵抗作用。因此，儘管線粒體的分裂和融合并不直接調控細胞凋亡本身，但二者的平衡有可能通過影響線粒體的形狀而間接對細胞凋亡過程產生影響。

活性氧（ROS）是生物體內一些氧化反應中形成的氧自由基，主要以過氧化物、氫氧自由基和過氧化氫的形式存在，而線粒體是細胞產生 ROS 的主要場所。許多生理反應，包括電子傳遞鏈的電子傳遞過程和 NAD(P)H 氧化酶的催化反應都會產生 ROS。高濃度的 ROS 會引起諸如脂類、蛋白質和核酸等大分子的氧化，造成基因組的不穩定，促進細胞癌變。為了防止高濃度 ROS 對細胞造成的損害，癌細胞增強了自身的保護性抗氧化通路的活性。因此，成功的癌細胞能夠維持 ROS 和抗氧化劑的平衡，使得細胞中 ROS 保持在一定的水平，既不會太高引起細胞毒性，也不會太低保證能夠促進細胞的增殖。利用腫瘤細胞的這個特點，使用還原型谷胱甘肽和硫氧還蛋白通路抑制劑聯合治療在乳腺癌模型上有著比較滿意的效果。

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線粒體與癌細胞代謝

細胞在癌變的過程中，需要對細胞內的物質和能量代謝進行重新「編程」，以滿足癌細胞內生物大分子的合成和能量代謝的需求。線粒體是細胞內代謝反應的樞紐，通過不同的機制來推動這種重編程的實現，使得癌細胞在糖代謝、氨基酸代謝和脂肪代謝等各個方面都發生變化，以適應癌細胞快速生長的需要。

糖代謝：許多癌細胞將糖酵解中間產物轉移到戊糖磷酸途徑、絲氨酸合成途徑、脂質合成途徑，而不像正常細胞的線粒體一樣會通過呼吸作用完全氧化成二氧化碳。在某些癌細胞中，線粒體通過限制丙酮酸的利用，使上游的糖酵解產物積累，並用於合成代謝。另外，在許多癌細胞中，線粒體丙酮酸轉運蛋白或者消失，或者被抑制，從而激發三羧酸循環的氧化補償通路。

氨基酸代謝：氨基酸代謝過程中，谷氨醯胺是三羧酸循環氧化的底物，是大分子合成的起始材料。氨基酸和核苷酸合成過程利用谷氨醯胺的醯胺態氮，谷胱甘肽、氨基酸和脂質合成則利用谷氨醯胺派生的碳骨架。在許多癌細胞中，谷氨醯胺的消耗增加，腫瘤細胞的生長加快。

脂肪代謝：目前，人們對癌細胞脂肪代謝在分子水平上了解的並不是很清楚。癌細胞脂肪代謝途徑的改變對不同的癌細胞類型來講是特異的。對某些癌細胞來說，脂肪酸氧化代謝（FAO）途徑被增強，但是其他類型癌細胞則更加依賴於脂肪合成途徑。脂肪生成的增加幾乎是所有癌細胞的共性，產生的脂肪大部分用於細胞快速生長過程中細胞膜的構建。在應激狀態下，癌細胞則偏愛脂肪酸氧化代謝途徑，然而有一些特殊的癌症，比如淋巴瘤和白血病，癌細胞則主要依賴於脂肪酸氧化來產生ATP。但是，脂肪酸氧化代謝途徑在癌細胞中是如何被上調的，迄今為止人們對它的認識仍然不是很清楚。

癌細胞代謝的體內研究：最近的研究表明癌細胞在體內的代謝與模型體系中可能大相徑庭。比如在上面我們提到了癌細胞對於谷氨醯胺的依賴性，但是在非小細胞肺癌的小鼠模型中的研究表明，谷氨醯胺對於TCA中間物的生成基本沒有什麼貢獻。這些研究突顯了充分理解體內代謝環境對於設計癌症治療方案的重要性。

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線粒體與癌細胞之間的信號網路

線粒體生物學和腫瘤發生信號網路在多個層面上相互交叉（圖3）。

首先，經典的致癌和抑癌信號通路能夠改變線粒體的功能，腫瘤抑制因子和致癌因子可直接調控線粒體生物學功能。舉個例子：著名的腫瘤抑制因子 p53，可以通過激活某些代謝基因的轉錄表達來調控細胞的代謝，限制糖酵解，驅動電子傳遞鏈的組裝。在應對外界應激反應的過程中，p53 能夠直接作用於線粒體而誘導細胞凋亡，這些都是它的腫瘤抑制作用。但是近年來的研究發現，p53也可以部分通過上調線粒體的脂肪酸氧化和呼吸作用來幫助細胞適應飢餓狀態，從而幫助癌細胞存活。此外，還有 c-Myc、k-Ras、PI3K/Akt、AMPK 等等信號通路都會對線粒體的生物學功能產生重要的影響。

其次，從線粒體輸出的信號也能夠反過來影響細胞的功能和腫瘤發生。線粒體是重要的應激性感受器，發出的信號能夠告訴細胞調整狀態，適應它所處的環境變化。線粒體的代謝通路（例如三羧酸循環、β 氧化和電子傳遞鏈）所產生的代謝產物，能夠通過染色質修飾和細胞質中的信號通路影響核基因的重塑，調控染色質的狀態。另外，細胞對線粒體完整性的感知也是線粒體發出的重要調控信號，使細胞可以及時應對不健康/功能異常的線粒體所帶來的危害。例如，正常線粒體產生的膜電勢是蛋白質轉運複合體進入線粒體基質和膜間隙必須的，膜電勢的消失會影響蛋白轉運，因此，如果蛋白轉運缺陷非常嚴重，就會引發線粒體自噬去清除這些功能失常的線粒體。

最後，線粒體中某些發生突變的酶能夠催化產生致癌代謝物，增強對染色體結構的影響，促進細胞癌變的發生。例如，癌細胞三羧酸循環中琥珀酸脫氫酶和延胡索酸水化酶因突變而喪失活性，會積累過量的琥珀酸和延胡索酸，從而起到穩定致癌蛋白轉錄因子的作用，使得這兩種致癌代謝物的異常積累成為遺傳性副神經節瘤綜合征、遺傳性平滑肌瘤綜合征和腎細胞癌綜合征的致病原因。

圖3，線粒體生物學中經典的致癌基因和抑癌基因通路（圖片來源：Cell (2016)166:555）

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線粒體DNA突變

與細胞內其他細胞器不同，線粒體擁有自己獨立的一套基因組，賦予了這個小小的細胞器更加神奇的獨特魅力。線粒體基因組中某些基因的突變能夠改變腫瘤發生的進程。

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結語

線粒體是一個高度複雜的細胞器，是細胞能量代謝的場所，在癌症發生、發展過程中發揮重要的作用，影響癌細胞的發生、生長、存活和轉移，參與癌細胞的物質和能量代謝調節、細胞死亡調節、氧化還原穩態調節和信號通路調控。線粒體和細胞內外環境在上述各個層面的相互作用，使線粒體在調節細胞生理過程中形成了一套協調有序的程序，這也突出了線粒體在癌症發生、發展過程中的多重作用。此外，和細胞基因組致癌基因突變一樣，在線粒體基因組中重要代謝酶基因的突變也是腫瘤生物學研究中令人興奮的前沿領域。

線粒體在腫瘤細胞中的重新「編程」（包括燃料利用、生物能學、細胞死亡敏感性以及氧化應激等過程在癌細胞中的改變），使得腫瘤細胞在諸如飢餓、化療藥物處理等逆境中得以生存，因此，在治療方案的制定過程中，為了能夠更加有效的治療癌症，需要消除癌細胞線粒體的「幫凶」作用，將線粒體賦予癌細胞的這種對治療無感的「逃生策略」徹底根除，將癌細胞一網打盡！

本文編譯自 Sejal Vyas, Elma Zaganjor, Marcia C. Haigis 撰寫的綜述, Cell (2016) 166:555」。

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賽先生由百人傳媒投資和創辦，文小剛、劉克峰、顏寧三位國際著名科學家擔任主編，告訴你正在發生的科學。上帝忘了給我們翅膀，於是，科學家帶領我們飛翔。

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