糖，化傳統中藥為「巡航導彈」

二十幾年前，中國的一個廣告牌引起了一位化學生物學家的興趣。該廣告宣稱，「雷公藤」提取物是一種免疫抑制劑。對一項已發表的研究進行簡明回顧表明，這種提取物的關鍵成分，小分子雷公藤甲素，早在那張廣告前二十年就已經被鑒別出來了，而且它能夠阻止細胞的增殖。

如今，這位化學生物學家和他在約翰?霍普金斯大學醫學院的同事們發現，用化學方式把葡萄糖附著到雷公藤甲素分子上能大幅改善雷公藤甲素在人類細胞和小鼠中的測試結果。這項研究指出，化學添加讓這種分子更可溶，並且實際上把它變成了一枚能夠自動尋找癌細胞的「巡航導彈」。這種變化還有可能減少對患者的副作用，使用藥變得更容易。

《應用化學》（Angewandte Chemie）雜誌於2016年8月30日在線發表了這項研究。

「在我們能夠對這種雷公藤甲素的衍生物進行人體測試之前，我們還有很長一段路要走。」約翰?霍普金斯大學藥理學與分子科學教授劉鈞（Jun O. Liu）博士表示，「儘管需要通過更多調整才可以使其更加完善，但這種雷公藤甲素衍生物已經具備了我們所需要的關鍵性特徵。」

劉鈞博士的家鄉是中國上海北部的一個小鎮，他解釋說，雷公藤被用於中藥已經有超過400年的歷史，多數情況下是用來舒緩過於敏感的免疫系統。

五年前，他和同事們發現，雷公藤甲素通過干擾蛋白質XPB從而抑制細胞的生長。XPB蛋白是大型蛋白質機器轉錄因子IIH的一部分，而酶複合體RNA聚合酶II又需要轉錄因子IIH來製造信使RNA。

劉博士指出，由於雷公藤甲素抑制細胞生長，因此在實驗室測試中，它能很好地遏制癌細胞的複製。遺憾的是，雷公藤甲素以及它的許多衍生物，在患者體內卻不起作用，這是因為它無法很好地溶於血液，而且雷公藤甲素會無差別地殺死健康細胞與腫瘤細胞，因此副作用太多。

由於大多數癌細胞會製造額外的葡萄糖轉運蛋白，利用這一原理，劉鈞博士的最新研究將致力於「訓練」雷公藤甲素瞄準癌細胞。轉運蛋白將葡萄糖輸送到細胞中，以促進其迅速生長。科研人員希望通過把葡萄糖附著在雷公藤甲素上，來誘使癌細胞吸收這種可殺死細胞的毒素。其它一些抗癌藥物也成功地使用過這種方法。

劉博士表示：「我們所尋找的是能夠通過靜脈輸入，能在血液中保持穩定，並可以在癌細胞內部變得有活性的物質。」

最初，這個團隊的化學家們設計併合成了雷公藤甲素的五種衍生物，稱為糖化雷公藤甲素（glutriptolides）。在每一種衍生物中，葡萄糖都附著在雷公藤甲素分子的同一個位置上，但是有不同的「連接因子」連接它們。

當他們在人類胚胎的腎細胞中測試這五種glutriptolides的時候，glutriptolide 2在減緩細胞生長方面的表現比其它幾種更為出色，因此成為科學家們繼續研究的唯一衍生物。

在後來的試管和細胞實驗中，這些科研人員證實了glutriptolide 2的工作原理與雷公藤甲素一樣，是通過干擾XPB，儘管glutriptolide 2僅在比較高的濃度下才能發揮這樣的作用。他們還表明，與沒有產生額外葡萄糖轉運蛋白1的類似細胞系相比，那種會產生大量葡萄糖轉運蛋白1的癌細胞系對glutriptolide 2的反應更敏感。

最後，由於這些化合物在常規毒性上的差異，測試顯示，小鼠可以耐受0.2毫克/千克劑量的雷公藤甲素以及1毫克/千克劑量的glutriptolide 2。以此劑量，glutriptolide 2能夠更快地根除患前列腺癌小鼠的腫瘤，並在治療停止後整整三周時間內阻止了腫瘤細胞的再現。

該研究小組計劃對連接葡萄糖和雷公藤甲素的生物化學鏈做更多的調整並測試其效果，看它是否能進一步減少這種化合物對健康細胞的毒性，以及增強其抗擊癌細胞的有效性。

這項研究是由約翰?霍普金斯大學醫學院的劉鈞博士，Martin Pomper博士以及中國科學院的俞飈教授領導的三個科研小組，通過密切的國際合作完成的。該報告的其他作者包括約翰?霍普金斯大學醫學院的Qing-Li He、Il Minn、Sarah Head，Emmanuel Datan ，以及中國科學院上海有機化學研究所的 Qiaoling Wang 和Peng Xu。

這項研究得到了協同增效獎的支持，這一獎項來自約翰?霍普金斯大學醫學院和約翰?霍普金斯臨床與轉化研究所，該研究所受到美國國立轉化科學促進中心的部分資助（UL1 TR 001079）。

約翰?霍普金斯大學已就此項研究提交了一份專利申請，並已授權給由劉鈞博士聯合建立的創業公司（Rapafusyn Pharmaceuticals）。約翰?霍普金斯大學將根據其利益衝突政策對這些協議的條款加以管理。

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