染色體異常的癌細胞依然活著，咋實現？

我們知道，正常細胞基因出現不可逆轉的錯誤時，通常細胞會啟動自我凋亡程序。而癌細胞則會攜帶這些突變繼續生存。隨著時間累積，更多的基因突變會促使癌細胞持續分裂、擴散，並對治療藥物產生耐藥性。

來自於弗朗西斯?克里克研究所教授Charles Swanton團隊發現，一旦基因突變過多，同樣會導致癌細胞死亡。他帶領團隊解析了癌細胞應對染色體異常繼續生存的兩種機制，相關研究成果於同一天分別發表在《Cancer Cell》和《Cancer Discovery》期刊。

《Cancer Cell》：BCL9L基因失活，促進癌細胞生存

BCL9L Dysfunction Impairs Caspase-2 Expression Permitting Aneuploidy Tolerance in Colorectal Cancer

染色體不穩定性（CIN）有助於癌症異質化，導致耐藥性問題產生，包括染色體數目、結構異常，例如數目減少、片段缺失、易位等等。Swanton團隊以直腸癌細胞係為樣本發現，染色體數量異常的腸癌細胞，其BCL9L基因發生突變的概率較高。

他們證實，當染色體數目出現異常，正常細胞的BCL9L基因會激活caspase-2蛋白質，進一步啟動細胞凋亡程序。但是，一旦BCL9L基因失活，染色體數量即便異常，細胞也不會表達caspase-2蛋白，反而會繼續生長。這意味著，BCL9L基因突變會促進腸癌細胞在染色體數目異常的情況下繼續分裂和擴散。

《Cancer Discovery》：基因紊亂超出「底線」，癌細胞也會死亡

APC/C Dysfunction Limits Excessive Cancer Chromosomal Instability

雖然癌細胞能夠在一定異常情況下繼續生長，但是有一個「臨界點」。一旦染色體不穩定性或者基因突變過多，癌細胞也會死亡。那麼，癌細胞如何避免觸及「底線」呢？Swanton團隊進行了相關研究。

他們發現，癌細胞內存在一種機制APC/C，它出錯後會讓癌細胞減緩細胞分裂的進程，從而使其染色體避免發生過多錯誤。這一機制有助於腫瘤建立遺傳多樣性。當研究人員利用CRIPSR技術將APC/C機制恢復正常，癌細胞會「全速」分裂。這一改變無疑增加了染色體不穩定性，最終驅動癌細胞死亡。

Charles Swanton教授表示：「基因組的異常導致了癌症的發生和發展，癌症異質性會影響藥物治療效果以及耐藥性問題。如果癌細胞能夠應對大規模基因突變，那麼它將持續生長、分裂和擴散。迄今為止，我們對於癌細胞持續分裂和擴散的機制知之甚少，從而限制了我們對抗癌症的能力。這兩篇研究發現有助於我們解析癌細胞分裂背後的機制。」

參考資料：

Researchers reveal how cancer cells cope with genetic chaos

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