「諾獎」得主、「基因打靶之父」Oliver Smithies去世

2017年1月10日，北卡教堂山分校（UNC Chapel Hill）官網發布了一則消息，2007年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者、拉斯科基礎醫學獎獲得者、美國科學院&美國科學與藝術院院士、北卡羅來納大學教堂山分校教授Oliver Smithies因病去世，享年91歲。

來源：UNC Health Care News

Oliver Smithies教授因在「基因打靶」技術上的傑出貢獻與HHMI研究員美國猶他州大學醫學院教授Mario Capecchi、英國科學家Martin Evans共同獲得2007年諾貝爾生理或醫學獎。

Oliver Smithies教授1925年6月23日出生於英國英格蘭西約克郡的哈利法克斯（ Halifax, West Yorkshire），1946年在劍橋大學獲得生理學和化學雙學士學位，1951年在牛津大學貝利奧爾學院獲得生物化學博士學位。因為簽證的原因，從1953年到1960年，Smithies 加拿大多倫多大學的Connaught醫學研究實驗室作為一名研究人員（associate research faculty member）。從1960年到1988年的將近30年的時間裡，Smithies 一直在威斯康辛大學麥迪遜分校任教，從助理教授一直做到講席教授。此後Smithies Move到北卡教堂山分校（UNC Chapel Hill）至今，他還是這所學校史上第一位獲得諾獎的全職教授。

來源：The Herald Sun

「基因打靶」技術的歷史背景

「基因打靶」技術的建立是生物醫學領域的一大革命性的突破，這種基因敲除技術的實現使得在過去數十年中在闡明基因在胚胎髮育、遺傳和許多疾病發生中的作用中做出了巨大的貢獻。這一技術的基本原理是基於生物中基因同源重組的理論實現的，美國分子生物學家Joshua Lederberg（1925-2008）因發現細菌遺傳物質及基因重組現象而獲得1958年諾貝爾生理學或醫學獎。

Capecchi和Smithies很早就認為同源重組技術可用於修正哺乳動物細胞特定的靶基因從而獲得基因打靶後的小鼠，但是很長時間內卻一直缺乏一個合適的載體體系來實現，儘管此前Capecchi和Smithies已經證實了同源重組可以在細胞中引入外源DNA（下圖）。

而來自英國的幹細胞生物學家Martin Evans當時和Mattew Kaufman合作在1981年發表了一篇非常重要的Nature文章，首次報道建立小鼠胚胎幹細胞系（下圖）。此後Evans等人用逆轉錄病毒的方法對小鼠ES幹細胞進行遺傳改造獎基因整合到染色體上得到了攜帶新遺傳物質的小鼠（下圖）。

Martin Evans教授

接下的事情大家都能想到了，那就是結合Capecchi和Smithies在細胞中的同源重組打靶技術加上Evans建立的胚胎幹細胞系，二者合二為一就能夠實現獲得基因敲除的小鼠了。不過最開始在1987年，Capecchi和Smithies首先分別獨立在小鼠ES中用基因打靶技術對單個基因進行精確的打靶。而真正意義上獲得第一例基因敲除小鼠要等到1989。

基因敲除小鼠模型的建立為後來生物醫學的發展起到了巨大的推動作用，儘管目前新一代的基因編輯技術如火如荼的進行，但是傳統的基於同源重組的基因打靶技術在不少地方仍在使用。

Oliver Smithies中國行

2012年10月，Oliver Smithies教授做客上海交通大學第11期大師講壇，為交大600多位學生作了題為「新篇章：凝膠基因」的主題演講，以自己幾十年來所做的研究筆記為主線，介紹了他在科學研究生涯中所進行的不同嘗試，向大家傳遞了他對於工作、科研和思考的熱忱。在報告會現場，Smithies教授仔細傾聽師生的提問，並結合自己的體會和感悟，給予認真且熱情的回答。筆者有幸當時在現場聆聽了Smithies教授的精彩報告，其實早年Smithies教授在凝膠電泳方法學上還做出了傑出的貢獻。

Smithies教授在上海交大做報告（來源上海交大官網）

Oliver Smithies教授一路走好！

參考文獻和引用資料：

1、Thomas, K. R., & Capecchi, M. R. (1987). Site-directed mutagenesis by gene targeting in mouse embryo-derived stem cells. Cell, 51(3), 503-512.

2、Thomas, K. R., & Capecchi, M. R. (1985). Introduction of homologous DNA sequences into mammalian cells induces mutations in the cognate gene. Nature, 324(6092), 34-38.

3、Doetschman, T., Gregg, R. G., Maeda, N., Hooper, M. L., Melton, D. W., Thompson, S., & Smithies, O. (1986). Targetted correction of a mutant HPRT gene in mouse embryonic stem cells. Nature, 330(6148), 576-578.

4、Evans, M. J., & Kaufman, M. H. (1981). Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos. Nature, 292(5819), 154-156.

5、Bradley, A., Evans, M., Kaufman, M. H., & Robertson, E. (1984). Formation of germ-line chimaeras from embryo-derived teratocarcinoma cell lines. Nature, 309(5965), 255-256.

6、Joyner, A. L., Skarnes, W. C., & Rossant, J. (1989). Production of a mutation in mouse En-2 gene by homologous recombination in embryonic stem cells.

7、維基百科https://en.wikipedia.org/wiki

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