陳華：QbD，臨床研究質量管理，機構大有作為！

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妙藥良研

編者語：

質量在臨床研究相關話題討論中一直是重頭戲，金玉良研近期為廣大研友傾情奉獻了幾場質量管理與風險管理的大課。從機構、申辦方、CRO的角度去探討臨床研究的質量。很多研師在分享質量管理內容的時候毫無疑問的共識是：質量是做出來的，不是查出來的。相信這是大家共同的認知！

在猴年尾牙，金玉良研同樣延續了大家共同關注的這一話題，非常榮幸邀請到了China QA Forum創始人、CFDA高研院講師、國內最具影響力的資深QA專家，強生亞太區質量計劃和策略總監陳華老師，來給大家分享「質量源於設計—提高臨床試驗質量機構大有作為」！獨特的觀察視角會讓我們清楚申辦者臨床研究管理體系的框架和概念，機構／醫院該如何搭建更好的臨床試驗平台。以下是陳華老師演講課程以及互動答疑環節精華匯總，全文7000字，歡迎閱讀！

（本篇筆記根據錄音整理而成，未經研師審閱，完整視頻可以前往金玉良研服務號觀看）

大家好！我是強生的陳華。今天利用金玉良研這個平台，從申辦者的角度，結合稽查以及CFDA核查中發現的問題，和大家一起探討，如何去搭建更好的臨床試驗平台。

今天主要的內容，首先將介紹以下申辦者質量管理體系的框架和概念，另外將詳細介紹臨床研究機構在提高臨床試驗質量中的作用。臨床試驗機構和申辦者是臨床研究中兩個重要的功能單位，二者只有很好的相互協作，才能提高臨床試驗的質量。

最近各種檢查，包括CFDA核查，一直都在說質量。那麼什麼是質量？

「質量「在CTTI（Clinical Trials Transformation Initiative）中定義為：Absence of errors that matter to decision making.也就是不出現影響決定的重大錯誤，並不是說不出現錯誤。在這個定義下，那到底什麼是「影響決定的重大錯誤」呢？

TransCelerate對「重大問題」定義為：對於以下任何方面有實質性的影響（materially impact），包括：

受試者的安全，權利和權益

數據的可靠性或科學性

對法規要求的依從性

對臨床試驗單位的信任

如果出現以上幾種情況，就要考慮是不是對臨床試驗有實質性的影響，如果有，那就是重大問題了。

下面介紹申辦者的臨床試驗質量管理體系（QMS，Clinical Quality Management System）。

最近最新的ICH-GCP修改法案以及GCP修改意見稿中都要求申辦者要建立臨床試驗質量管理體系。QMS是為了實現質量目標而制定和實施的一整套的基礎、組織架構和流程。質量目標是與組織的戰略目標相關的。今天可能沒有很多時間將QMS的框架，這裡面最重要的可能就是QMS的基礎，也就是說企業或者申辦者有沒有一個以質量為中心的公司文化。如果企業或公司高層對質量不重視，框架都不能很好的搭建，那麼質量就是空談。

在談到QMS時，可能很多人會有疑問，QMS和QbD（Quality by Design）以及RBM（Risk Based Monitoring）到底是什麼樣的關係？

從上面這個圖中可以看到，外面大的圖就是QMS的框架，它需要申辦者內部多個部門合作來建立這個體系。所以對於研發層面，必須遵守這個QMS要求，包括註冊部門、藥物安全部門、醫學部門、數據管理與統計等多個功能部門。

中間的圖QbD以及RBM主要是針對試驗層面來說，是對臨床試驗的質量要求。所以這三者是這樣的一個包含關係。

說到RBM（基於風險的監查），也是最近比較火的一個話題。但是很多人對這個RBM都有一些顧慮或擔心，那麼RBM到底是什麼？

RBM是指應用一個合適的方法對臨床試驗進行監查，指導監查的重點和監查內容，來滿足不斷增加的、可能影響病人的安全和數據的可靠性的（試驗）領域的巨大需求。RBM更有目的性，更能適應目前試驗的發展。

RBM是有法規依據的：

中國GCP

48.1中提到：監查的目的是為了保證試驗中受試者的權益，保證試驗記錄與報告的數據準確、完整，保證試驗遵守已批准的方案和有關法規。

48.8中提到：申辦者應建立系統的、有優先順序的、基於風險評估的方法，對臨床試驗實施監查。監查的範圍和性質可具有靈活性，允許採用不同的監查方法以提高監查的效率和有效性。

FDA發布《Guidance for Industry：Oversight of Clinical Investigations---A Risk-Based Approach to Monitoring》

ICH-GCP E6（R2）以及歐盟對RBM也都做了要求。

RBM是怎麼實施的？其實是包括三個層面的。

第一個層面是Central Monitoring。電子的CRF、公司內部電子化系統等使得中心化的監查成為可能。中心化監查是可以遠程操作的，團隊里的各個部門，比如數據管理與統計、醫學人員等遠程對這些數據進行監查，發現問題及時解決。同既往傳統的監查方式不同的是，中心化監查是有一個多角色的研究團隊來支持監查員的監查。

第二個層面是Off-site Monitoring。CRA在辦公室通過電子化系統就可以對中心的情況進行監查，比如研究中心數據錄入是否及時，合并用藥對應的不良事件是否漏記等。提前對中心情況進行了解，現場監查目標性就會很強，從而提高了監查效率和質量。

第三個層面就是On-site Monitoring。也就是我們說的傳統的監查方式，在研究中心進行SDV。

那麼，中心化監查有哪些優勢和顧慮呢？

優勢

利用分析的方法指導監查員在試驗中心／現場或非現場的監查重點；

確保幾乎是實時審閱數據；

更早的發現那些不正常的數據分布，比如數據走向和離群值；

發現相對高風險的試驗中心，有目標的增加監查活動。

中心化監查這種模式很多人也會有一些顧慮

和傳統的監查方式相比，CRA在試驗中心的時間少，數據核對量減少，可能會導致數據錄入錯誤幾率增加。但實際上，如果RBM執行的很好，可以讓現場監查的目的性更強，效率更高，質量更好。

另外一個質量管理方法就是QbD，也就是質量源於設計。在試驗的設計階段，就要了解哪些數據和流程對試驗的成功起重要作用，是識別和管理影響試驗質量和結果的，重要並可能發生的風險的基礎。

臨床研究機構在提高臨床試驗質量中起著什麼樣的作用呢？

第一個方面，臨床研究機構為臨床試驗搭建了平台。醫院最開始是常規的醫療體系，經過不斷的發展轉變，慢慢會變成一個醫療和科研相加的很好的體系，但是，需要臨床研究機構給予很好的整合。另外，還有科室間的合作，臨床試驗數量越來越多，也越來越複雜，要求越來越高，需要建立常規化的臨床試驗流程。

第二個方面，是建立質量管理體系。包括SOP的制定，研究者／研究團隊的培訓、人員配備、CRC管理，藥物管理，檔案管理，一起設備的保養、系統的維護等等這些方面，臨床研究機構可以給予申辦方更多的支持。

現在就稽查或核查中常見的問題做個探討。

首先是電子病歷沒有經過測試（Full validation）。如果電子病歷沒有經過測試，那麼申辦者就會認為這個系統是不可靠的，就會建議使用紙質病歷。當電子病歷和紙質病歷同時存在的時候，就會出現很多問題。比如研究者使用電腦列印文件作為原始記錄，原始資料的修改無章可循。監查員進行數據核對後，研究者進入電腦改動數據並再次列印，而沒有任何修改記錄，從而造成原始資料與CRF數據不一致。

還有就是CRA不能直接查閱原始資料。有些使用電子病歷的醫院，不允許CRA查閱電子病歷進行SDV，只有到試驗結束的時候才能查看列印的病歷；有的醫院只允許監查員查閱在線掃描的病歷，但是掃描的病歷不完整。

再就是常規醫療病歷和科研病歷共存的情況。同一個受試者同時存在2份病歷，導致信息不一致。原始病歷中因醫保問題不能按GCP要求記錄「患者參與臨床試驗」，「入組」，哪天參加試驗哪天出組等內容。

對於以上原始資料／病歷出現的問題，有什麼建議呢？

可以建立符合衛計委2004年關於電子病歷要求的電子病歷系統 (full validated system)；加強對使用電子病歷的規範化培訓；批准臨床監查員臨時賬號，僅限於查看相應病人記錄；所有常規醫療活動，臨床試驗步驟等均在電子病歷中記錄，如：門診及住院記錄，處方，實驗室檢查。

臨床研究機構還可以促進科室間的合作。像實驗室及其他輔助科室，比如臨床研究受試者的檢查費用支付；正常值範圍的提供和更新；試驗對檢查的特殊要求；科室的質控文件，儀器設備的校準記錄等。另一個方面就是財務管理，專款專用，按勞分配，及時透明，包括受害者補償的流程，這些方面，都需要機構和科室共同努力。

機構還應加強PI對試驗的監管。很多PI承擔的項目數量眾多，但是監管的精力很有限，所以應該明確一些職責和授權，做一些要求。比如定期對研究中的問題進行討論，對研究團隊進行技術指導培訓，對試驗質量進行監督，讓受試者得到更好的保護，同時保證數據的真實完整。最近的核查，我覺得也是一個很好的機會，問責制，在一定程度上會規避掛名研究者的出現。

機構在對研究者的培訓上也起著重要的作用。

原始資料記錄收集的好壞直接關係到臨床試驗的質量，所以對研究者進行原始資料方面的培訓，是很大一塊兒的內容。對於原始資料／病歷的記錄要求，個人理解，應該是衛計委對醫療病歷的要求加上臨床試驗的要求。比如疾病的診斷依據／標準；輔助檢查的評估和分析，相應的醫學干預；治療和與之對應疾病或癥狀等等都需要記錄在病歷裡面。還有GCP和方案的依從性，ALCOA原則，錯誤的修改、特殊說明的使用，方案要求的重要步驟的記錄，合并用藥代開藥的情況記錄等。

對研究者醫學判斷的培訓。SAE怎麼判定，怎麼報告和處理？AE和ADR有什麼差別？我們最常出現的問題是實驗室檢查值異常的評估，是否具有臨床意義的判斷，與ADR的關係是什麼？評估判斷的一致性，要統一，判斷標準是一致的。另外，評估還應有相關記錄。

還有研究檔案的管理，電子病歷要定期備份，升級和更新的管理。紙質文件怎麼去長期保存，保存的條件是否符合要求，借閱制度是否完善。

試驗藥物的管理，包括兩個層面：試驗層面和受試者層面。試驗層面的藥物管理包括庫存記錄，藥物在醫院的生命周期從接收到銷毀，每個階段必須要有記錄；溫度記錄，超溫需要採取什麼樣的措施；藥物發放，人員資質，記錄是否符合要求。受試者層面，每一個受試者都應有藥物清點表，處方，輸液記錄，治療改變原因的記錄等。之前參加過歐盟一個項目的檢查，要求藥房要有試驗方案，倫理批件，藥物保存的條件，超溫後應採取的措施和可聯繫的人。

最後一個是CRC。SMO作為第三方勞務輸出組織專門為中心提供CRC服務。以前很多時候是申辦方負責CRC的資質評估，並直接支付費用，從而存在利益衝突。但實際上CRC作為臨床研究團隊的成員，機構和PI應該負責SMO篩選、CRC資質評估，並負責監管CRC的工作質量。申辦方不應以任何形式與SMO/CRC發生關聯。機構 /研究者團隊作為SMO的僱傭方，應與SMO直接簽署合同；申辦者支付的研究者勞務費應該已經包括CRC費用。

整個臨床研究平台已經搭建，機構也有自己完整的質量管理體系，那麼機構要對這個質量管理體系進行定期檢查，看是否符合要求。形成制度，根據醫院自己的情況，比如每2年檢查一次，需要時增加頻率。根據檢查的結果調整、整改。檢查的內容包括SOP的制定、電子病歷系統、研究者培訓／人員配備／CRC管理、藥物管理、檔案管理、儀器設備的保養／系統維護等等。

那麼機構與申辦者的監查和稽查有什麼關係呢？

對具體試驗項目進行QA/QC是申辦者的職責；在有高質量研究方案的前提下，研究者作為臨床試驗的實施方，是決定質量的重要因素；當QA/QC查出嚴重問題時，機構參與整改；不建議機構常規對每個臨床試驗項目進行QA/QC：

臨床試驗的質量是做出來的，而不是查出來的。機構得天獨厚的地位，使得它在提高質量方面可以從源頭抓起；

重要的是第一次就做對：不是所有的錯誤都能改正；

對試驗方案和其他試驗指導性文件了解有限，沒有經過系統的培訓；

申辦者、研究者職責分工不清；

研究者容易產生依賴心理。

最後給大家一些剛才提到的參考文獻，包括FDA、ICH、EMA、CTTI等關於臨床研究質量的一些要求等，還有衛計委關於電子病歷的要求，大家有時間可以閱讀一下原文。今天我的課程就到這裡，謝謝大家！

互動答疑薈萃：

Q1：CRA自查時，發現門診系統中有很多合并用藥，但研究者並不清楚這些葯，因為不是研究者本人開的，那麼像這種情況，作為申辦方、機構、研究者分別應該怎麼做？

A：這就是我剛提到的，我們要努力在先。為什麼說質量源於設計呢，在開始就應該跟研究者溝通，出現這些情況應該怎麼解決。像這種自查，項目都是幾年前完成的，這些合并用藥真的沒有記錄，可能研究者也想不起來，如果現在來補記錄，可信度很低。怎麼解決？沒有很好的辦法，因為這件事情已經發生，問題也起源於源頭，所以研究者只能儘可能的回憶，然後跟檢查人員解釋，看是否被採納。建議從現在開始，努力在先，出現這些問題怎麼記錄，都要和研究者說清楚，提前規避這些問題。

Q2：科研病歷的使用，是否符合GCP的要求？

A：目前沒有法規提到，科研病歷不可以使用，也不存在不符合的問題。科研病歷實際上是原始資料的一部分，當前環境下，如果不使用科研病歷，可能會漏項，尤其是現在的臨床試驗都很複雜，每次訪視要做的檢查很多，為了提醒研究者，做一個科研病歷來確保訪視的完整。但是用科研病歷的時候一定要小心謹慎，不能完全照抄CRF，同時要有足夠的空間記錄合并用藥、不良事件等。

Q3：如果Pharma全部把臨床試驗外包，質量管理體系可能有哪些不同？

A：其實Pharma把臨床試驗全部外包特別常見，大的藥廠都會外包，這是趨勢。QMS中，申辦方要考慮和CRO、中心實驗室等合作時，怎麼協作，共同把試驗質量管好。在建立質量管理體系時，雙方要溝通試驗的風險，哪些地方容易出問題，出現問題如何上報，怎麼解決，所以，其實在申辦方的QMS中已經包含了這些內容，不管項目是否外包，這個體系或方法之前都已經建立。

Q4：有些試驗有使用一些針對受試者的問卷和量表，這些問卷和量表是否一定要由受試者自己完成？研究者通過和受試者的問診由研究者填寫是否可以？

A：這個要看方案的規定以及問卷或量表的設計。有些問卷或量表要求必須受試者填寫，研究者不能填寫。所以不能說研究者可不可以填寫，要看方案規定，問卷或量表設計要求，根據不同的情況不同對待。

Q5：藥品管理時對於濕度，法規規定是按照GSP執行么？檢查時有特意關注這一項么？

A：臨床試驗用藥濕度實際是按照GMP的要求來執行的，但是很多試驗用藥對於濕度沒有要求，除非是一些特殊的藥物。我們不要求中心藥房對於藥物進行濕度記錄，我們沒有一個標準來判定不同的濕度藥物是不是符合要求。但是文件保存是有濕度要求的，不同類型的文件對濕度的要求也不同。

Q6：關於CRC不能由申辦方提供，是否有相應的法規規定，如果沒有，是什麼原因這樣限制的，如果後期CFDA來進行核查，發現CRC是申辦方聘請的，這算不算一個重大的Issue? CRC在新版gcp沒有涉及，也是國家特色，申辦方不負責，機構會負責？

A：剛才提到，CRC是研究者團隊的一員，那麼申辦者就不可以輸出這樣的人員。從概念上看，CRC屬於研究者團隊成員，肯定是研究者負責，應該由研究者團隊進行監管。

Q7：關於受試者經濟補償的管理有沒有好的建議？很多情況下受試者交通補助時常難以及時發放。

A：GCP規定，不能用一些金錢來誘導受試者來承擔一些風險，要根據項目及市場情況合理給予。另外，補助不能及時發放，這也是我們臨床試驗機構大有作為的地方，財務管理，專款專用，確保受試者費用的及時發放。所以，機構把臨床試驗的平台很好的搭建，這些問題也就不會出現。

尾聲：

非常感謝陳華老師的精彩演講以及強生公司對於直播場地的支持！同時要感謝熱情參與積極互動的研友們！質量重如泰山，有像陳老師這樣這麼多為中國臨床研究無私奉獻默默付出的研師，還有眾多奮鬥在一線的夥伴，我們共同努力，相信臨床研究的春天很快會來臨！金玉良研提前祝福各位研師，各位研友，新年快樂，永遠健康幸福！猴年所有直播課程已結束，明年金玉良研再次和大家相聚在直播間！精彩內容，敬請期待！

專業連接你我，分享觸手可及

good good study , day day up!

END