生物醫用材料前沿領域研究現狀及發展

知識 01-08

作者：李軍男北京新材料發展中心

生物醫用材料賦予了材料全新的功能——對生物體進行診斷、治療、修復，其選材領域廣泛、組織結構多變，能夠有效地滿足臨床個性化與多樣性需求。它的發展綜合體現了材料學、生物學、醫學等多領域交叉科學與工程技術水平，同時也是生物技術和生物醫學工程的重要基礎。隨著科技的發展、資本的注入，以及人類對自身健康的關注度隨經濟發展提高，生物醫用材料產業將進入高速發展階段。

2015年全球生物醫用材料的直接和間接市場總額可達60億美元，年貿易額複合增長率達17%，已成為世界經濟的支柱性產業。然而，生物醫用材料產業的發展與相關領域先進技術的支持、強大的經濟實力以及臨床應用的要求密不可分。生物醫用材料產品和相關技術具有更新換代速度快、科技含量高的特點，不斷的技術創新和升級是其生存和未來發展的基礎，只有擁有了先進的技術才能確保其產品的先進性和市場的壟斷地位。現有的生物醫學材料應用已取得了一定的成績，但是面對臨床應用表現出來的生物相容性差、使用壽命短及長時間功能缺失等問題仍無法解決，更是無法滿足當代臨床醫學對組織及器官修復、個性化和微創傷治療的需求。賦予材料全新的生物結構與功能活性，使其具有良好的生物相容性、生物安全性及複合多功能性，已成為生物醫學材料發展重要的方向。前沿領域主要集中表現在：具有誘導組織再生生物功能的新型醫用材料及植入器械；新型植入人體內材料及器械；生物活性物質傳遞系統的載體材料及器械；醫學分子診斷及生物分離系統的材料及器械；納米生物醫用材料與器械及軟納米技術等。針對生物醫用材料前沿領域中不同方向的需求，湧現出一批具有代表性的生物醫用材料。其材料本身具有較好的生物相容性及特殊的尺寸結構，能夠滿足臨床需求，並能進一步通過生物技術修飾、合成方法改進及其他科學手段被賦予新的生物功能及活性，應用於不同疾病的治療當中，並逐步推向市場。

一、無機金屬類材料

目前，熱點的無機金屬類材料包括：上轉換材料、金納米顆粒、氧化鐵顆粒被廣泛應用於生物成像、藥物載體、疫苗佐劑以及新型腫瘤治療方法等領域。

稀土摻雜上轉換髮光納米粒子（Up-conversion Nanoparticles, UCNPs），是具有非線性上轉換髮光性質的材料，可以將能量較低的長波輻射轉化為能量較高的短波輻射。與傳統的通過下轉換過程發光的有機染料和半導體量子點等相比，UCNPs具有激發光組織穿透深度大、光學性質穩定、熒光背景低、不易漂白等特點。近年來，UCNPs在生物標記、多模成像、光動力治療、藥物輸運等生物醫學領域展現出較好的應用前景。在《Nature Material》最近的一篇文章報道，研究人員將2種不同激發波長的光動力治療藥物裝載於上轉化核殼結構中，用於腫瘤成像與光動力治療（Photodynamic therapy）。當近紅外光（900 nm）照射腫瘤富集部位時，一種光動力治療藥物被激發的同時上轉換材料吸收近紅外光放出另一種較短波長的光，激發第2種光動力治療藥物。從動物實驗表明，無論是靜脈注射（鏈接靶向基團）還是瘤內注射，這種機遇上轉換的診療一體化體系都表現出明顯的抑制腫瘤生長效果[1]。但是，上轉化材料仍存在的量子產率較低、對組織細胞有損傷等缺點，制約了其向臨床應用的發展。科學家們致力於通過不同抗體修飾及蛋白殼的包裹，來有效地解決上述缺點，加速推動上轉換材料應用於臨床診斷和治療。

金納米顆粒（Au Nanoparticles， Au NPs）的生物應用已有多年歷史，近些年所發現的光響應性拓展了其在生物醫學領域的應用範疇，越來越簡單的製作工藝使得其大規模生產成為可能。利用Au NPs的表面等離子共振特性，當一定功率的近紅外光（Near-infrared radiation，NIR）照射到含有Au NPs的細胞或者動物組織時，由於納米球間共振產熱使得腫瘤組織/細胞凋亡，從而達到光熱療治療腫瘤的目的。美國馬里蘭大學的聶志宏和NIH的陳小元老師開發了一種兩親性高分子修飾的納米金粒子親疏水自組裝體系：親水疏水嵌段高分子修飾的Au NPs可以在不同條件下組裝成囊泡結構，大大增加自組裝體系的體積，拉近Au NPs之間的距離，使得其光熱療效果大大提升；同時，採用了較小粒徑的Au NPs，使得熱療介質更容易排出，安全性得到保證[2]。隨著研究的不斷深入，人們不再滿足於普通球形的金納米粒子，製備不同形貌的金納米粒子、納米棒、空心納米球、納米籠等，並賦予其不同的生物功能也成為研究熱點[3]，將其應用到腫瘤治療、納米栽葯及抗菌殺毒等。儘管如此，目前還沒有足夠的證據證明納米金在人體使用是絕對安全的。

氧化鐵磁性材料可以用於高效的磁靶向載葯系統，將藥物定向傳輸到病灶部位，提高藥物的局部濃度，減少對正常組織的毒副作用。磁性能（飽和磁化強度和磁各向異性）是氧化鐵的核心性能，主要由材料的晶體結構、形貌及粒徑尺寸決定。宏觀磁性材料具有很強的退磁能，而當粒徑減小到臨界值時，納米粒子成為單磁疇材料。當單磁疇材料的粒徑進一步縮小（超順磁臨界尺寸），熱擾動能與總磁晶各向異性能相當，粒子的磁矩將不斷地從一個易磁化方向反轉到另一個易磁化方向，這裡磁矩發生反轉的平均時間間隔為弛豫時間。而正是這些具備超順磁性的氧化鐵納米粒子近年來越來越多地作為新型核磁共振成像造影劑（Magnetic Resonance Imaging，MRI），即利用生物體中水的氫核在外加磁場中產生不同的射頻信號表徵病灶的方法。超順磁氧化鐵被證明可以顯著減少目標部位氫核的T1（自旋-晶格弛豫時間，縱向弛豫時間）以及T2（自旋-自旋弛豫時間，橫向弛豫時間），從而加強病灶部位與正常組織的對比度，達到造影劑的目的。

中國科學院化學研究所高明遠課題組發現3.6 nm的氧化鐵納米球表面修飾方式對飽和磁化強度有很大影響。以PEG為修飾高分子，研究發現配基與氧化鐵結合的越緊密（化學共價結合），其磁飽和強度越高。在體內試驗中發現，注射後共價鍵結合的納米氧化鐵大大提高了弛域效應，這為今後對於高效納米氧化鐵MRI造影劑的製備有重要的指導意義[4]。近日，《Nature Nanotechnology》刊登了1篇文章，研究者利用偶聯AD蛋白抗體的納米氧化鐵，通過滴鼻的方式成功繞過血腦屏障，通過MRI實現對阿茲海默AD蛋白寡聚體的特異性成像，為人們對抗阿茲海默症提供了早期診斷病灶的參考依據 [5]。同時，由於氧化鐵顆粒的特殊結構，作為藥物載體，包裹治療藥物，達到診斷成像和治療的一體作用。

雖然無機金屬類材料具備上述優勢，但是其生物安全性以及代謝途徑依然不清楚，若想將其大規模的推向臨床應用仍需要進行系統的毒理學研究。科學家們認為可以尋找相應的穩定放射性元素對其體內分布以及代謝情況進行宏觀考察，看其是否會發生肝聚集，並且探究腎小球清除的臨界半徑，同時也應當從微觀角度探究無機納米金屬粒子胞內代謝途徑，進一步考察其生物安全性。

二、碳材料

碳是自然界中最廣泛存在，與人類關係最為密切的元素之一。其特有的電子分布和成鍵軌道使得碳材料家族成員眾多，存在多種同素異形體，形態各異，並具有奇特的物理化學性質。開發這些新型碳材料在生物醫藥方面的應用具有重要的科學研究意義和實際應用價值。

富勒烯，化學式為C60，是由60個碳原子組成的具有高度對稱性的球狀中空結構。其中它的表面由20個六邊形和12個五邊形構成，分子直徑約為0.71 nm，屬於零維結構碳材料。

C60分子中含30個彼此共軛的雙鍵，整個籠完全由近似sp2雜化的碳原子組成，因而C60分子具有缺電子芳香烴的一些性質，可以發生氧化還原反應、親核加成反應、親電加成反應、烷基化反應等一系列化學反應，根據需要接上多種基團，成為藥物設計的理想基體。由於富勒烯的結構具有很高的對稱性，它特殊的π-電子體系具有較小的重組能，這使得它擁有較強的接收電子能力，可以作為優良的電子受體。這一特性使它極易與游離基發生反應，其良好的自由基清除的能力可以應用於處理侵入的病原體導致產生游離基的相關病例。除此之外，由於富勒烯獨特的籠型結構，其內腔中更可以嵌插金屬或是其它小分子物質，在腫瘤造影和藥物負載上都有潛在的應用價值[6]。由於富勒烯本身粒徑非常小，因此可以通過體內的某些生物屏障，更深入地抵達一些常規藥物所不能到達的病灶，在作為藥物遞送方面也具有一定的潛力。但是由於C60疏水性強，幾乎不溶於水，也不溶或微溶於多數極性溶劑，使其應用受到了很大限制。因此將富勒烯球進行化學修飾等表面改性使之具有水溶性是研究其生物學效應的首要前提。

碳納米管（CNTs）具有優異的電學、熱學和機械性能，自發現以來便成為研究和應用最多的碳材料。目前CNTs主要還是通過電弧放電法和氣相沉積法合成，由一系列碳原子經sp2雜化形成的六棱形結構經單層或多層同心捲曲成中空、無縫的圓柱體。根據管壁層數的差別可以將碳納米管分為單壁碳納米管（SWCNTs）和多壁碳納米管（MWCNTs）。相對於具有穩定結構的單壁碳納米管，多壁碳納米管由於存在結構缺陷，穩定性不如單壁碳納米管，但更易於進行化學修飾。由於碳納米管的長度一般在微米量級，相對其直徑而言比較長，因此被認為是一種典型的一維納米材料。碳納米管具有獨特的中空結構和納米管徑，能夠為藥物或生物特異性分子提供了有利的空間，因此藥物遞送也成為它在生物醫藥領域的研究熱點。通過表面共價修飾，可以構建集siRNA干擾、靶向分子及負載抗癌/抑菌藥物分子與一體的多功能載體。

與此同時，利用碳納米管自身結構的π-π堆積及靜電相互作用還能吸附芳香類疏水藥物或DNA質粒。除此之外，碳納米管在近紅外的光吸收特性及它自身的高強度和韌性，使其在腫瘤熱療和組織工程中也有很大的應用潛力。

石墨烯是由碳原子以sp2雜化軌道呈蜂巢晶格排列構成，其排列形式與單層石墨類似。基本結構單元為苯六元環，每個晶胞由2個碳原子組成，原子間作用力強，結構非常穩定。由於單層石墨烯的理論厚度相當於一個碳原子直徑（0.335 nm），因此它也是目前發現的最薄的二維材料。石墨烯由於其一系列獨特的性質，在生物醫學領域受到極大的關註：石墨烯特殊的單原子層結構，使得它具有超大的比表面積，可以實現對抗體、DNA、蛋白等生物大分子的高效負載，或是通過共價/非共價作用對2個表面實現特定分子的修飾；其次，它表面π-π堆積產生的疏水作用使其在難溶藥物（特別是一些非水溶性的抗癌藥物）的吸附和運載方面具有很大的潛質；另外，可以在它的片層中插入各種分子，進一步拓展它的應用；由於石墨烯在近紅外有較強的光吸收，因此也被作為作為光熱試劑用於腫瘤的光熱治療；除此之外，利用石墨烯表面π-π堆積吸附光敏劑，用於光動力治療也是癌症治療的一個研究方向。由於原始的石墨烯分散性較差，易於聚集，不利於後續的應用研究。將石墨烯進行氧化後可以提高其分散性和溶解性，並且兼具良好的生物兼容性，因此被更多地運用於生物醫藥方面。通過在氧化石墨烯表面進一步引入羥基（-OH）、羧基（-COOH）、氨基（-NH2）等新的基團，還能夠賦予它新的物理化學性質，並便於後續的靶向修飾和藥物偶聯。

碳點是近幾年來出現的一種新型熒光碳納米粒子，形貌近似球型且直徑一般小於10 nm。和多數碳材料類似，碳點大多也具有sp2雜化的骨架結構，表面帶有大量碳的含氧基團。碳點在紫外區域光譜吸收較強，然後強度逐漸減弱至可見光，此特徵與半導體的吸收特徵相一致，所以從一定程度上來說碳點屬於半導體材料。碳點的熒光性能是其最突出的性質之一。傳統的有機熒光染料在激光的持續照射下很容易發生淬滅，而碳點則具有熒光強度高，耐光漂白，熒光壽命長的優勢，並且它的發射光譜寬且連續，能實現一元激發和多元發射。

目前研究表明，碳點具有良好的水溶性和低毒性，生物相容性較好。基於這些性質，未來碳點有望成為一種理想的熒光探針，代替傳統的有機熒光染料，在生物成像、生化分析檢測、藥物載體等研究中將發揮重要作用。

納米鑽石是一類在結構上類似鑽石的碳質晶體。雖然納米鑽石的研究一直到近幾年才開始逐漸被廣泛關注，但其實早在幾十年前它就已被科研人員發現。目前納米鑽石的製備方法主要是通過密閉容器爆炸含碳前體物質最終得到納米鑽石，此外還有通過催化還原以及氣相沉積合成的方法。根據氮原子在晶格中的聚集狀態又可將 type I 型含氮鑽石分為 type Ia 型（聚集態）和 type Ib 型（分散態）。其中，type Ib 型納米鑽石在製備的時候由於高能量的粒子光束照射以及熱退火，會造成氮原子附近的一個位點空缺，形成帶負電的氮原子-缺陷（N-V）中心。該缺陷中心在560 nm處有很強的吸收峰，在700 nm處發射較強的熒光，並且其熒光不易產生淬滅。利用這種近紅外熒光特性可以很好的避免細胞的自發熒光（400～550 nm），對於活細胞以及體內成像都具有非常大意義。而對於那些沒有熒光特性的NDs也可以通過表面修飾熒光基團，實現體內的成像和示蹤。

三、高分子材料

在生物醫學領域的應用中，高分子材料按照其在機體中的代謝水平可以分為不可降解材料和可降解材料。可降解材料因其兼具生物相容性和可降解性，在生物藥物載體領域扮演著至關重要的作用。目前最為常用而且應用最為廣泛和成熟的高分子材料有聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸、殼聚糖（Chitosan）、白蛋白等。

聚乳酸是以發酵產物乳酸為原料製備出來的聚合物，具有優良的生物相容性和生物降解性，PLA在體內代謝最終產物是二氧化碳（CO2）和水（H2O），中間產物乳酸是體內正常糖代謝的產物。聚乳酸-羥基乙酸共聚物（poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)由乳酸和羥基乙酸2種單體隨機聚合而成，同樣是一種可降解的功能高分子有機化合物，具有良好的生物相容性和成囊/成膜的性能，其降解產物是人體代謝途徑中的乳酸和羥基乙酸，沒有毒副作用。PLA和PLGA已在美國通過FDA認證，被正式作為藥用輔料收錄進美國藥典，廣泛應用於皮膚移植、傷口縫合、體內植入、藥物包埋和控釋等生物醫學領域。近年來，應PLA及PLGA在骨科材料及藥物控釋製劑方面的產品開發及性能要求，已經製備出超高分子量的生物可降解聚乳酸（PDLLA）材料和具有特定組成和結構、降解速度可控的PLA及共聚物，同時拓寬了其在抗癌化療用藥、多肽、疫苗製劑上的應用。

殼聚糖是由葡糖胺單元和N-乙醯基葡糖胺單元通過β-1, 4糖苷鍵組成的多糖，是甲殼素（Chitin）脫乙醯基的產物。殼聚糖是自然界中少見的帶正電荷的多糖，具有聚陽離子的性質，因此可以和細胞表面帶負電的基團相互作用，與細胞發生非特異性吸附，從而有利於細胞在殼聚糖材料表面的黏附。殼聚糖降解產物為單糖體，對生物體尤其對體內細胞基本無毒害作用；對生物降解速度的控制也可以進一步通過分子量、對氨基的乙醯化比例和交聯程度的調節來實現。伯胺是殼聚糖分子上的活性基團，通過對其改性，可以賦予殼聚糖更多的特性和功能。比如殼聚糖經過巰基改性以後，有著出色的生物黏附性；對殼聚糖進行羧基化改性，可以增加其吸濕保濕性、抗菌和抗氧化等生物性能，從而拓展了其在化妝品、食品和生物醫藥領域的應用。

人血清白蛋白（Hunman Serum Albumin，HSA）是一個相對分子質量為66 500的球形蛋白，包含585個氨基酸，其中35個半胱氨酸形成17個二硫鍵，剩餘一個巰基殘基。與其他一般蛋白相比，它在pH=4～9的範圍內均可以穩定存在，在60 ℃下加熱10 h都不會失活，同時耐有機溶劑。HSA可以通過脫溶劑和高壓均質的方法製備出粒徑均一、穩定分散的納米顆粒，以此作為藥物載體不僅具有優越的生物相容性和降解性，而且可以利用HSA與很多藥物較強的結合能力來提高藥物的裝載率。HSA作為人體血漿內最豐富的一種蛋白，容易被腫瘤細胞攝取，以維持其其活躍的增殖能力。因此，載葯HAS納米顆粒進入體內後，就可以藉助腫瘤組織部位的EPR效應在腫瘤組織部位蓄積，同時利用腫瘤細胞表面高表達的白蛋白受體（pg60）進入腫瘤細胞內，是一種較為理想的化療藥物載體。目前臨床上已經基於白蛋白開發了紫杉醇注射製劑Abraxane，用於治療聯合化療失敗的轉移性乳腺癌或輔助化療6個月內複發的乳腺癌，可以有效地避免傳統紫杉醇注射製劑中有機溶劑引發的副作用。該製劑2005年已在美國上市，目前全球上市國家已經接近40個，2008年僅在美國的銷售額就達到了3.35億美元，並且增長十分迅速。一旦該藥物在今後被批准適用於其他癌症類型，其市場佔有份額將進一步擴張。

四、仿生材料

天然生物材料經歷幾十億年進化，大都具有最合理的宏觀與微觀的完美結構。簡單的如蛛絲、骨骼和貝殼等，其組成相對單一，但通過精細組合形成的特殊結構，能夠具有許多獨有的特點和最佳的綜合性能；複雜的如細胞、器官和智慧生命等生物機體，能夠依靠近乎完美的生物結構和及其繁複卻高效的分子調控機制實現各種生理功能。受自然界各種生物近乎完美的功能、結構的啟示，材料學和工程學等學科領域的人們已經通過仿生技術在生物醫學和工程技術實踐之間架起了一座橋樑。通過對機體形態學和內源性功能成分的模仿，這些仿生材料不僅能與機體內部環境實現完美的兼容，更為重要的是能夠獲得其仿生對象的特徵性質，在生物醫藥領域展示出了廣闊的應用前景。

五、結語

生物醫用材料前沿領域研究正在取得重大進展，這一進展將推動先進技術水平的提升，從而拓展並推動其臨床應用，帶動產業發展。與此同時，相關研究內容預示著我國在生物醫用材料的前沿領域研究中處於領先水平，已經掌握了先進生物醫用材料相關的關鍵技術。但是，研究成果與產品的後續研究及產業化的銜接尚有欠缺，成熟的接軌機制貧乏，資金實力不強，資助渠道單一，更缺少風險投資的參與，這都將成為制約生物醫用材料未來發展的重大問題。我國未來應加大研發和資本投入力度，打通前沿領域中的熱點材料從研發、應用到產業化的完整路線，為加快解決臨床需求提供一種全新的思路，更好地促進生物醫用材料產業化持續穩定快速發展。

生物醫用材料國內外產業現狀和發展趨勢

來源：新春醫療

一、生物醫用材料基本情況

生物醫用材料(BiomedicalMaterials)，是用來對生物體進行診斷、治療、修復或替換其病損組織、器官或增進其功能的材料。作為一種研究人工器官和醫療器械的基礎，生物醫用材料現在已經成為了當代材料學科的重要分支，尤其是隨著生物技術的蓬勃發展和重大突破，生物醫用材料已經成為了各國科學家競相進行研究和開發的熱點，近幾年來，有關醫用材料以及醫用材料在高新醫療技術領域應用研究相關報道層出不窮。

生物醫用材料按照用途進行分類可分為骨、牙、關節、肌腱等骨骼-肌肉系統修復材料，皮膚、乳房、食道、膀胱和呼吸道等軟組織材料，人工心臟瓣膜、血管、血管內插管等心血管系統材料，血液凈化膜和分離膜、氣體選擇性透過膜、角膜接觸鏡等醫用膜材料、組織粘合劑和縫線材料，藥物釋放載體材料，臨床及生物感測器材料等。

生物醫用材料不是藥物，其作用不必通過藥理學、免疫學或代謝手段實現，為藥物所不能替代，是保障人類健康的必需品，但可與之結合，促進其功能的實現。今年6月份，歐盟議會和歐盟部長會議代表就歐盟醫療器械和體外診斷指南的修訂達成了折中決議。決議要求限制使用可致癌、易導致有機突變、有毒再生或具有干擾荷爾蒙功能的物質，這一決議對加強人體植入醫用材料的市場監管大有裨益。生物醫用材料的研究與開發必須有明確的應用目標，即使化學組成相同的材料，其應用目的不同，不僅結構和性質要求不同，製造工藝也不同。

因此，生物醫用材料科學與工程總是與其終端應用製品(一般指醫用植入體)密不可分，通常談及生物醫用材料，既指材料自身，也包括醫用植入器械。

按國際慣例，醫用生物材料的管理劃屬醫療器械範疇，所佔醫療器械市場份額>40%。作為高技術重要組成部分的生物醫用材料已經進入1個快速發展的新階段，其市場銷售額正以每年16%的速度遞增，預計在未來20年內，生物醫用材料所佔的份額將趕上藥物市場，成為1個支柱產業。

生物醫用材料前沿領域研究現狀及發展

生物醫用材料是當代科學技術中涉及學科最為廣泛的多學科交叉領域，涉及材料、生物和醫學等相關學科，是現代醫學兩大支柱—生物技術和生物醫學工程的重要基礎。由於當代材料科學與技術、細胞生物學和分子生物學的進展，在分子水平上深化了材料與機體間相互作用的認識，加之現代醫學的進展和臨床巨大需求的驅動，當代生物材料科學與產業正在發生革命性的變革，並已處於實現意義重大的突破的邊緣─再生人體組織，進一步，整個人體器官，打開無生命的材料轉變為有生命的組織的大門。在我國常規高技術生物醫用材料市場基本上為外商壟斷的情況下，抓住生物材料科學與工程正在發生革命性變革的有利時機，前瞻未來20-30年的世界生物材料科學與產業，刻意提高創新能力，不僅可為振興我國生物材料科學與產業，趕超世界先進水平贏得難得的機遇，且可為人類科學事業的發展做出中國科學家的巨大貢獻

生物醫學材料的應用雖已取得極大成功，但是，長期臨床應用亦暴露出不少的問題，突出表現在功能性、免疫性、服役壽命等不能很好地滿足臨床應用的要求。如人心瓣膜植入12年後死亡率達58%，血管支架植入後血管再狹窄率達≈10%，人工關節有效期老年組為12-15年，中青年組僅≈5年等，根本原因是材料或植入體基本上以異物存在體內。當代醫學對於組織及器官的修復，已向再生和重建人體組織或器官、或恢復和增進其生物功能，個性化和微創傷治療等方向發展，傳統的生物醫學材料已難於滿足臨床要求。賦予材料生物結構和生物功能，充分調動人體自我康復的能力，再生和重建被損壞的人體組織或器官，或恢復和增進其生物功能，實現被損壞的組織或器官的永久康復，已成為當代生物醫學材料的發展方向。主要前沿領域集中於：可誘導被損壞的組織或器官再生的材料和植入器械(包括組織工程化產品)；以及用於治療難治癒疾病、恢復和增進組織或器官生物功能的藥物和生物活性物質(疫苗、蛋白、基因等)靶向控釋載體和系統等。生物醫學材料及植入器械的前沿研究正在不斷取得重大進展，美國FDA已批准7個組織工程化產品上市，中國SFDA已批准可誘導骨再生的骨誘導人工骨及組織工程化皮膚上市，並頒布了七個組織工程化產品標準，一大批可再生組織的植入器械正在國內外臨床試驗中。前沿研究已面臨實現重大突破的邊緣—設計和製造有生命的人體組織，進一步整個人體器官。其發展和應用已催生一個新的學科—再生醫學，預計再生醫學的發展將萌生一個再生醫學產品的新產業，未來20年內其市場銷售額將突破US00億元。再生醫學產品主要由幹細胞、以生物材料為支架的組織工程化組織和器官、以及可供移植的生物組織和器官所構成，生物醫用材料是其發展的基礎。

二、國外生物醫用材料產業和技術現狀及發展趨勢

1、產業現狀、規模、競爭優勢及發展趨勢

據統計，生物醫用材料在2000-2010年全球市場複合增長率(CAGR)高達22%以上，2010年全球市場達US20億元，預計2009-2020年市場CAGR可保持15%左右，2015年世界市場可達US50餘億元，2020年達US40餘億元，與此同時帶動相關產業(不含醫療)新增產值約3倍，2015年和2020年直接和間接銷售總額分別可達4×US50億元≈US200餘億元，和US560餘億元。全球最大的醫療器械生產和消費國家是美國，2010年它佔全球市場的40%左右，消費全球產品的37%，年增長率約8%；由於經濟發達，社會醫療保障體系健全，歐盟成為全球第二大醫療器械市場，佔有全球市場份額的29%；亞太地區是全球第三大市場，佔有18%的市場份額，其中日本是亞-太地區醫療技術最先進且發展最快速的國家，是世界第三大醫療器械消費國，我國和印度則最具備成長潛力與空間，因擁有最多的人口，且其醫療保健系統正在發展當中尚未成熟，東南亞國家的醫療保健系統也還有很大的改善空間，因此市場也將持續成長；拉丁美洲是另一個成長最迅速的區域，墨西哥、巴西、阿根廷和智利等國家都逐步向工業化國家發展，預估未來對醫療器械的需求也將會保持較大速度增長。

為提升企業市場競爭力，迴避風險，發展壯大企業，國外跨國公司已從最初的較單一產品生產，通過企業內部技術創新和併購其它企業，不斷進行產品生產線延伸和擴大，實現多品種生產。

生產和銷售國際化是生物醫用材料發展的突出趨勢。幾乎所有生物醫用材料的大型企業均是跨國公司，其銷售額的相當部分來自國際市場，如2010年美國強生公司，銷售額為40%(US2億元)，BostonScientific銷售額為46%(US.9億元)，2011年美敦力銷售額為43%(US.37億元)，均來自境外市場。為開拓國際市場，跨國公司通過向境外技術和資金輸出，在國外建立子公司和研發中心，就地生產和研發。同時，為適應國際貿易的發展，國際標準化組織(ISO)不斷制定和發布生物醫用材料和製品的國際標準。

生物醫用材料前沿領域研究現狀及發展

2、重點產品、核心技術及其發展趨勢

生物醫用材料產業的發展強烈依靠相關領域先進技術的支持及經濟實力。美國醫療器械的高速發展及其在國際上的領先地位得力於其航天技術，生物技術，微電子技術，精密加工技術，軟體開發等領域為醫療器械產業發展提供的支撐，以及良好的政策環境。目前發達國家依靠其頂尖的科技創新和經濟實力，主要生產技術含量高的生物材料和植入器械，勞動密集型、資源消耗型企業已逐漸向海外轉移，因此其技術裝備非常先進。各種高檔的加工中心、專用機床、激光微加工及塗層等設備已裝備於生物材料企業；自動化、信息化技術已在生產中廣泛應用；最先進的檢驗設備在大公司中隨處可見。先進的技術裝備確保了其產品的先進性及市場的壟斷地位。

三、我國的生物醫用材料產業現狀和發展走向

經過近十幾年的發展，我國現代生物醫用材料產業已具雛形，並進入高速發展階段。在我國，促使生物醫用材料快速發展的原因主要有四個，即人口老齡化的加劇，人體組織和器官壽命有限，將導致對生物醫用材料的需求增加；交通和體育等事業發展導致的中、青年創傷的增加；經濟持續增長，人民生活水平的持續提高，健康意識逐漸增強以及生活方式的變化，特別是醫改政策的實施；行業技術創新能力和技術層次的提升，促進產業向價值鏈上游轉移。

據統計，2010年我國生物醫用材料市場銷售額已近100億美元，複合增長率為30%。保守估計2020年年銷售額將達到1355億美元，10年內將成長為世界第二大生物醫用材料市場。在2015年，我國工信部發布的《新材料產業「十二五」發展規劃》就明確提出，預計2015年全國需要人工關節50萬套/年、血管支架120萬個/年，眼內人工晶體100萬個/年，醫用高分子材料、生物陶瓷和醫用金屬等材料的需求將大幅增加。從國家政策層面來看，不管是從國務院發布的《生物產業發展規劃》還是到今年發布的，「十三五」發展規劃，都明確指出要大力推動醫用新材料產業。

但是，我國是人口大國，每年臨床所需的醫用植入體依然大都來自美國和歐洲發達國家，從醫療器械市場規模與藥品市場規模的對比來看，2012年全球醫療器械市場規模大致為全球藥品市場規模的47%，而我國這一比例僅為14%。我國出口產品主要以醫用耗材、按摩器具、常規設備等中小型、低技術含量、低附加值產品為主。

生物醫用材料前沿領域研究現狀及發展

在我國生物醫用材料產業的發展初期，湧現了不少以生產低值耗材為代表，採用廉價勞動力和自然資源驅動型發展模式的企業。隨著互聯網技術、3D列印技術、基因測試技術等新型技術的問世，生物醫用材料的應用拓展到可穿戴設備、個性化植入物、精準醫療等新領域，併購、IPO上市、新三板掛牌和成立投資基金等各種形式的資本運作也在生物醫用材料領域風起雲雨。資源消耗和廉價勞動力等物質要素驅動型的產業發展模式不可持續，必須向技術創新和資本驅動型發展模式轉變。在產業結構方面，我國應當結合目前的基本情況，通過專業孵化器、稅收優惠等手段促進中小企業向專業化、精細化，特殊化和創新性方向發展，使之與大型企業形成良性互補和競爭關係，從而優化產業結構。

目前，我國生物醫用材料產業鏈領域比較領先的企業有樂普（北京）醫療、江蘇魚躍醫療、廣東冠昊生物、山東威高、上海微創、創生醫療和康輝醫療等企業。生物醫用材料行業專利申請居前十的申請人申請總量在2014年共計392件，其中大學和研究機構是主要的申請人，申請數量較多的無錫中科光遠生物材料有限公司，在2014年申請專利69件，佔比17.60%，其次是西安中邦鈦生物材料有限公司，2014年的申請量為57件，佔比15.56%，其中浙江大學、上海交通大學、四川大學、復旦大學以及清華大學均進入專利申請前十。

通過對我國生物醫用材料市場的整體分析可知，當前醫用材料製品正向規模化、精準化、個性化、智能化方向發展。技術創新化、產品高端化、產業融合化、區域集群化和布局國際化是生物醫用材料產業的發展大趨勢。在全球的一體化的大背景下，傳統生物醫用材料產業結構急需優化，產業創新能力有待加強。令人欣慰的是，我國幾家優秀的企業（如樂普醫療、泰格醫藥等）實現了不同細分領域之間的跨界融合，並衍生出新的產業形態，實現了自身跨越式發展，推動了我國生物醫用材料產業發展模式從資源消耗和廉價勞動力等低級要素驅動向技術創新和資本等高級要素驅動的轉化，並向生態模式發展，有效推動了整個生物醫用材料行業的健康發展。此外，傳統生物醫學材料生物學性能的改進和提高，亦是當代生物醫用材料發展的另一個重點。生物醫用材料植入體內與機體的反應首先發生於植入材料的表面/界面，即材料表面/界面對體內蛋白/細胞的吸附/黏附。傳統材料的主要問題是對蛋白/細胞的隨機吸附/黏附，包括蛻變蛋白的吸附，從而導致炎症、異體反應、植入失效。控制材料表面/界面對蛋白的吸附、進而細胞行為，是控制和引導其生物學反應、避免異體反應的關鍵。因此，深入研究生物材料的表面/界面，發展表面改性技術及表面改性植入器械，是現階段改進和提高傳統材料的主要途徑，也是發展新一代生物醫用材料的基礎。

可以預料，在未來20~30年內，生物醫用材料和植入器械科學和產業將發生革命性變化：一個為再生醫學提供可誘導組織或器官再生或重建的生物醫用材料和植入器械新產業將成為生物醫用材料產業的主體；表面改性的常規材料和植入器械作為其重要的補充。保守估計，2030年左右兩者可能導致世界高技術生物材料市場增長至≈US.5萬餘億元，與此相應，帶動相關產業新增間接經濟效益可達US.5萬餘億元。

生物醫用高分子材料的發展現狀和趨勢

梁慧剛中國科學院武漢文獻情報中心

黃可長沙市科學技術局

隨著科學技術的進步，生活水平的改善，人類對健康的要求也在提高，從而催生了許多新的需求，如研製人工器官、人工骨節、緩釋藥物等。這些需求的出現，使得生物學、醫學、化學、物理學和材料學等多學科交叉融合到一起，生物醫用材料由此應運而生。生物醫用材料消耗原材料少、節能環保、技術附加值高，是典型的戰略新興產業，在近10年來保持著超過20%的年增長率。在我國逐步走向人口老齡化社會，創傷恢復需求的增多的情況下，生物醫用材料將會迎來新一輪的高速發展。本文主要針對生物醫用材料中非常重要的一類——生物高分子材料展開闡述。

一、生物醫用高分子材料的特點

生物醫用高分子材料是一種聚合物材料，主要用於製造人體內臟、體外器官、藥物劑型及醫療器械。按照來源的不同，生物醫用高分子材料可以分為天然生物高分子材料和合成生物高分子材料2種。前者是自然界形成的高分子材料，如纖維素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠及海藻酸鈉等；後者主要通過化學合成的方法加以製備，常見的有合聚氨酯、硅橡膠、聚酯纖維、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醚醚酮、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、聚乳酸、聚乙烯等。按照材料的性質，生物醫用高分子材料可以分為非降解材料和降解材料。前者主要包括聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴，芳香聚酯、聚硅氧烷等；後者包括聚乙烯亞胺—聚氨基酸共聚物、聚乙烯亞胺—聚乙二醇—聚（β-胺酯）共聚物、聚乙烯亞胺—聚碳酸酯共聚物等。

生物醫用高分子材料作為植入人體內的材料，必須滿足人體內複雜的環境，因此對材料的性能有著嚴格的要求。首先，材料不能有毒性，不能造成畸形；其次，生物相容性比較好，不能與人體產生排異反應；第三，化學穩定性強，不容易分解；第四，具備一定的物理機械性能；第五，比較容易加工；最後，性價比適宜。其中最關鍵的性能是生物相容性。

根據國際標準化組織（International Standards Organization，ISO）的解釋，生物相容性是指非活性材料進入後，生命體組織對其產生反應的情況。當生物材料被植入人體後，生物材料和特定的生物組織環境相互產生影響和作用，這種作用會一直持續，直到達到平衡或者植入物被去除。生物相容性包括組織相容性、細胞相容性和血液相容性。

二、生物醫用高分子材料的發展歷史

人類對生物醫用高分子材料的應用經過了漫長的階段。根據記載，公元前3 500年，古埃及人就用棉花纖維和馬鬃縫合傷口，此後到19世紀中期，人類還主要停留在使用天然高分子材料的階段；隨後到20世紀20年代，人類開始學會對天然高分子材料進行改性，使之符合生物醫學的要求；再後來人類開始嘗試人工合成高分子材料；20世紀60年代以來，生物醫用高分子材料得到了飛速發展和廣泛的普及。1949年，美國就率先發表了研究論文，在文中第一次闡述了將有機玻璃作為人的頭蓋骨、關節和股骨，將聚醯胺纖維作為手術縫合線的臨床應用情況，對醫用高分子的應用前景進行了展望。這被認為是生物醫用高分子材料的開端。

在20世紀50年代，人類發現有機硅聚合物功能多樣，具有良好的生物相容性（無致敏性和無刺激性），之後有機硅聚合物被大量用於器官替代和整容領域。隨著科技的發展，20世紀60年代，美國杜邦公司生產出了熱塑性聚氨酯，這種材料的耐屈撓疲勞性優於硅橡膠，因此在植入生物體的醫用裝置及人工器官中得到了廣泛應用。隨後人工尿道、人工食道、人工心臟瓣膜、人工心肺等器官先後問世。生物醫用高分子材料也從此走上快速發展的道路。

三、生物醫用高分子材料的發展現狀、前景和趨勢

據相關研究調查顯示，我國生物醫用高分子材料研製和生產發展迅速。隨著我國開始慢慢進入老齡化社會和經濟發展水平的逐步提高，植入性醫療器械的需求日益增長，對生物醫藥高分子材料的需求也將日益旺盛。2015年1月28日，中國醫藥物資協會發布的《2014中國單體藥店發展狀況藍皮書》顯示，2014全年全國醫療器械銷售規模約2 556億元，比2013年度的2 120億元增長了436億元，增長率為20.06%。但是相比於醫藥市場總規模預計為13 326億元來說，醫藥和醫療消費比為1︰0.19還略低，因此業內普遍認為，醫療器械仍然還有較廣闊的成長空間，生物醫用高分子材料也將迎來良好的發展前景。

根據evaluate MedTech公司基於全球300家頂尖醫療器械生產商的公開數據而得出的報告《2015-2020全球醫療器械市場》預測，2020年全球醫療器械市場將達到4 775億美元，2016-2020年間的複合年均增長率為4.1%。世界醫療器械的格局的前6大領域包括：診斷、心血管、影像大型設備、骨科、眼科、內窺鏡，其中生物醫用高分子材料在其中都得到了廣泛的應用。

以往的醫學研究對組織和器官的修復，更多是選擇一種替代品，實現原有組織和器官的部分功能。隨著再生醫學和幹細胞技術的迅速發展，利用生物技術再生和重建器官、個性化治療和精準醫學已經成為趨勢。因此傳統的生物醫藥高分子材料已經不能滿足現有的需求，需要模擬生物的結構，恢復和改進生物體組織與器官的功能，最終實現器官和組織的再生，這也是生物醫用高分子材料未來的發展方向。

生物醫用高分子材料在醫療器械領域中得到了非常廣泛的應用，主要體現在人工器官、醫用塑料和醫用高分子材料3個領域。

1. 人工器官

人工器官指的是能植入人體或能與生物組織或生物流體相接觸的材料；或者說是具有天然器官組織或部件功能的材料，如人工心瓣膜、人工血管、人工腎、人工關節、人工骨、人工肌腱等，通常被認為是植入性醫療器械。人工器官主要分為機械性人工器官、半機械性半生物性人工器官、生物性人工器官3種。第1種是指用高分子材料仿造器官，通常不具有生物活性；第2種是指將電子技術和生物技術結合；第3種是指用幹細胞等純生物的方法，人為「製造」出器官。目前生物醫用高分子材料主要應用在第1種人工器官中。

目前，植入性醫療器械中骨科佔據約為38%的市場份額；隨後是心血管領域的36%；傷口護理和整形外科分別為8%左右。人工重建骨骼在骨科產品市場中佔據了超過31%的市場份額，主要產品是人工膝蓋，人工髖關節以及骨骼生物活性材料等，主要應用的生物醫用高分子材料有聚甲基丙烯酸甲酯、高密度聚乙烯、聚碸、聚左旋乳酸、乙醇酸共聚物、液晶自增強聚乳酸、自增強聚乙醇酸等。心血管產品市場中支架佔據了一半以上的市場份額，此外還有周邊血管導管移植、血管通路裝置和心跳節律器等。

目前各國都認識到了人工器官的重要價值，加大了研發力度，取得了一些進展。2015年，美國康奈爾大學的研究人員開發出了一種輕量級的柔性材料，並準備將其用於創建一個人工心臟。在我國，3D列印人工髖關節產品獲得國家食品藥品監督管理總局（CFDA）註冊批准，這也是我國首個3D列印人體植入物。

人工器官未來發展趨勢是誘導被損壞的組織或器官再生的材料和植入器械。人工骨製備的發展趨勢是將生物活性物質和基質物質組合到一起，促進生物活性物質的黏附、增殖和分化。血管生物支架的發展趨勢是聚合物共混技術，如海藻酸鈉/殼聚糖、膠原/殼聚糖、膠原/瓊脂糖、殼聚糖/明膠、殼聚糖/聚己內酯、聚乳酸/聚乙二醇等體系。

2.醫用塑料

醫用塑料，主要用於輸血輸液用器具、注射器、心導管、中心靜脈插管、腹膜透析管、膀胱造瘺管、醫用粘合劑以及各種醫用導管、醫用膜、創傷包紮材料和各種手術、護理用品等。注塑產品是醫用塑料製品當中產量最大的品種。與普通塑料相比，醫用塑料要求比較高，嚴格限制了單體、低聚物、金屬離子的殘留，對於原材料的純度要求很高，對加工設備的要求也非常嚴格，在加工和改性過程中對避免使用有毒助劑，通常具有表面親水、抗凝血等特殊功能。常用醫用塑料包括聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚四氟乙烯（PTFE）、熱塑性聚氨酯（TPU）、聚碳酸酯（PC）、聚酯（PET）等。

目前醫用塑料市場約佔全球醫療器械市場的10%，並保持著每年7%～12%的年均增長率。統計數據顯示，美國每人每年在醫用塑料領域消費額為300美元，而我國只有30元人民幣，由此可見醫用塑料在我國的發展潛力非常大。

我國醫用塑料製品產業經過多年的發展，取得了長足的進步。中國醫藥保健品進出口商會統計數據顯示，2015年上半年，紗布、繃帶、醫用導管、藥棉、化纖制一次性或醫用無紡布物服裝、注射器等一次性耗材和中低端診斷治療器械等成為我國醫療器械的出口大戶。但是也必須清醒地認識到，我國的醫用塑料發展水平還比較落後。醫用塑料的原料門類不全、生產質量標準不規範、新技術和新產品的創新能力薄弱，導致一些高端原料導致國內所需的高端產品原料還主要靠進口。

目前各國都認識到了醫用塑料的重要價值，加大了研發力度，取得了一些進展。2015年，英國倫敦克萊蒙特診所率先開展了塑膠晶狀體移植手術，不僅可以治療遠視眼或近視眼，還可以恢復患有白內障和散光者的視力；住友德馬格公司推出一種聚甲醛（POM）齒輪微注塑設備，在新型白內障手術器械中具有重要作用；美國美利肯公司開發了一項技術，可使非處方葯和保健品塑料瓶的抗濕性和抗氧化性提高30%；MHT模具與熱流道技術公司開發出了PET血液試管，質量不足4g，優於玻璃試管；Rollprint公司與TOPAS先進高分子材料公司合作，採用環烯烴共聚物作為聚丙烯腈樹脂的替代品，以滿足苛刻的醫療標準；美國化合物生產商特諾爾愛佩斯推出了一款硬質PVC，以取代透明醫療零部件中用到的PC材料，如連接器、止回閥、Y接頭、套管、魯爾介面配件、過濾器、滴注器和蓋子，以及樣本容器。

未來醫用塑料的發展趨勢是開發可耐多種消毒方式的醫用塑料，改善現有醫用塑料的血液相容性和組織相容性，開發新型的治療、診斷、預防、保健用塑料製品等。

3.藥用高分子材料

藥用高分子材料在現代藥物製劑研發及生產中扮演了重要的角色，在改善藥品質量和研發新型藥物傳輸系統中發揮了重要作用。藥用高分子材料的應用主要包括2個方面：用於藥品劑型的改善以及緩釋和靶向作用，此外還可以合成新的藥物。

藥物緩釋技術是指將衣物表面包裹一層醫用高分子材料，使得藥物進入人體後短時間內不會被吸收，而是在流動到治療區域後再溶解到血液中，這時藥物就可以最大限度的發揮作用。藥物緩釋技術主要有貯庫型（膜控制型）、骨架型（基質型）、新型緩控釋製劑（口服滲透泵控釋系統、脈衝釋放型釋葯系統、pH敏感型定位釋葯系統、結腸定位給葯系統等）。

貯庫型製劑是指在藥物外包裹一層高分子膜，分為微孔膜控釋系統、緻密膜控釋系統、腸溶性膜控釋系統等，常用的高分子材料有丙烯酸樹脂、聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚維酮、醋酸纖維素等。骨架型製劑是指向藥物分散到高分子材料形成的骨架中，分為不溶性骨架緩控釋系統、親水凝膠骨架緩控釋系統、溶蝕性骨架緩控釋系統，常用的高分子材料有無毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、海藻酸鈉、甲殼素、蜂蠟、硬脂酸丁酯等。

我國的高分子基礎研究處於世界一流，但是藥用高分子的應用發展相對滯後，品種不夠多、規格不完整、質量不穩定，導致製劑研發能力與國際產生差距。國內市場規模前10大種類分別為明膠膠囊、蔗糖、澱粉、薄膜包衣粉、1，2-丙二醇、PVP、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、微晶纖維素、HPC、乳糖。高端藥用高分子材料幾乎全部依賴進口。專業藥用高分子企業則存在規模小、品種少、技術水平低、研發投入少的問題。

目前，藥物劑型逐步走向定時、定位、定量的精準給葯系統，考慮到醫用高分子材料所具備的優異性能，其將會在這一發展過程中發揮關鍵性的作用。未來發展趨勢是開發生物活性物質（疫苗、蛋白、基因等）靶向控釋載體。

四、結語

雖然生物醫用高分子材料的應用已經取得了一些進展，但是，隨著臨床應用的不斷推廣，也暴露出不少問題，主要表現出功能有局限、免疫性不好、有效時間不長等問題。如植入血管支架後，血管易出現再度狹窄的情況；人工關節有效期相對較短，之所以出現這些問題，主要原因是人體與生俱來的排異性。

生物醫用高分子材料隸屬於醫療器械產業，其發展備受政策支持。國務院於2015年5月印發的《中國製造2025》明確指出，大力發展生物醫藥及高性能醫療器械，重點發展全降解血管支架等高值醫用耗材，以及可穿戴、遠程診療等移動醫療產品。可以預見，在未來20～30年，生物醫用高分子材料就會迎來新一輪的快速發展。

創客總部

創客總部是北大校友、聯想之星創業聯盟成員企業2013年發起，專註實驗室技術孵化的知識資本孵化器，專業孵化高校院所的前沿技術和技術精英，提供項目孵化、技術轉讓、融資對接和辦公場地等服務，是將科技轉化為資本和投資的開拓者，是中關村創新型孵化器，國家級眾創空間。孵化領域包括：人工智慧、新材料和生物醫藥等。截止2015年底，創客總部已經孵化了200多個項目，其中100多個項目拿到了共6.1億的融資，平均融資額度513萬，單項最高融資額2200萬美元