嵌合抗原受體T細胞免疫療法的風險與回報

半個多世紀以來，癌症的治療很大程度上依賴於放射治療、外科手術、化療以及以腫瘤基因組中特異突變為靶向的藥物（越來越多地被使用）。雖然這些常規療法對很多患者有效，但是目前還是急需開發新型療法。利用免疫系統的特異能力來識別並摧毀腫瘤細胞是對抗癌症的一種新方法，即免疫療法。

嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法是癌症免疫療法中的一種。這類療法是通過抽取患者自身的T細胞並給它們配備一個靶向癌細胞的受體、在專門的設備中大量生產嵌合抗原受體T細胞、然後注入病人體內，以達到摧毀腫瘤細胞的目的。目前全世界有100多種嵌合抗原受體 CAR-T細胞療法正在進行臨床試驗，美國食品藥物管理局（FDA）有望在2017批准首個 CAR-T細胞療法。

CAR-T細胞療法的安全性問題

儘管某些CAR-T療法展現出了喜人的光明前景，但是也有很多研究出現了重大安全性問題。以近期Juno Therapeutics的一項臨床試驗為例，68位接受治療的患者中有5位在試驗期間死亡：其中3位出現腦水腫後死亡、其它2位死於類似的神經毒素。

並非Juno Therapeutics一家公司在CAR-T細胞療法上出現過安全事故。2014年在紀念斯隆-凱特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）接受治療的淋巴瘤患者死亡事件也與CAR-T細胞療法有關。然而CAR-T細胞療法是否引發了患者死亡尚不清楚。美國FDA近期宣布計劃建立一個試驗資料庫，以評估CAR- T細胞安全性並確定與臨床試驗相關的特定安全因素。

此外還有很多與CAR- T細胞療法相關的毒副作用，其中最嚴重的一個是細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）。CRS出現於免疫細胞活化之後，是一種通過釋放白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ介導的可逆的可能危及生命的疾病。CRS似乎使高腫瘤負擔患者病情加劇，且常伴有巨噬細胞活化綜合征（巨噬細胞不受控制的增殖與活化）、腫瘤溶解綜合征（腫瘤細胞裂解後細胞內容物突然釋放進入血液）。幸運的是，CRS的影響可以通過減少CAR-T細胞注入量及使用抗IL-6受體抗體和類固醇來緩解。

一種CAR-T細胞療法專門針對B細胞特異標誌物CD19來治療血液腫瘤，與之相關的毒副作用是B細胞發育不全或B細胞損失，這種副作用可以通過注射丙種球蛋白得以緩解。一些接受非CD19靶向的CAR-T細胞療法的患者則可能會出現致命的非腫瘤靶向毒性。

除了在CAR-T細胞療法臨床試驗中已被證明的副作用之外，長期持久地注入CAR-T細胞也可增加發生插入突變（CAR插入人類染色體，隨著時間推移可能發生的突變）的風險；B細胞再生障礙性貧血會導致人體對抗感染的能力降低。顯然，如果使CAR-T細胞療法成為一個必要的療法，我們需要更好地了解它所伴隨的安全性問題。

改善的CAR-T細胞療法

與治療血液腫瘤相比，治療實體瘤的CAR-T細胞療法就沒那麼簡單了。需要藉助良好的分子靶點把修飾後的T 細胞送入特定細胞內，而合適的分子靶點正是目前所缺少的。此外間質組織中的緻密基質抑制了免疫細胞浸潤。

但是我們有理由樂觀起來。隨著腫瘤特異性突變所產生的新抗原的發現、一類新的糖基化Tn/sTN表位的識別，在新靶點的研究方面出現了令人欣喜的進步。最簡單的O-糖鏈結構Tn抗原經唾液酸化後形成的Tn/sTN表位在腫瘤細胞中廣泛表達，專門針對某些表位的CARs在一些研究中已展現了驚人的抗腫瘤活性。

CAR-T細胞療法的創新性方案正在設計研發中，以期減少出現不良副作用的可能性，在 CAR -T細胞活化的時間控制上做出改善。一些不同種類的自殺基因或安全開關已納入到CAR-T細胞的設計中，包括通過誘導的caspase-9體系來操控CAR-T細胞的凋亡，其安全性正在臨床試驗中進行評估。

Kite的T細胞受體嵌合型T細胞（TCR-T）療法MAGE A3/A6目前正處於臨床2期階段，適應症就是實體瘤。美國生物製藥新貴Juno的TCR-T療法JTCR016的適應症包括WT1陽性非小細胞肺癌和間皮瘤，也已進入1/2期臨床階段。此外採用CAR-T細胞療法治療實體瘤的公司還有總部位於休斯頓的Bellicum Pharmaceuticals，其代表產品BPX-601於2016年末啟動針對胰腺癌的1期臨床試驗。

研究者正在努力評估CAR-T細胞療法與檢查點抑制劑或其它靶向療法聯合使用的安全性和有效性。初期試驗結果顯示一些聯合療法有潛力顯著提高患者的治療效果。例如與CRISPR/Cas9基因編輯技術聯合使CAR-T細胞療法得到很大改善。採用CRISPR/Cas9基因編輯技術選擇性地刪除負調控基因可以提高CAR-T細胞的存活率和抗腫瘤活性、CRISPR/Cas9基因編輯技術也用於創建缺少內源性T細胞受體的CAR-T細胞，以減少出現移植物抗宿主病的可能性，賦予CAR-T細胞療法更大的潛力。

越來越多的公司加入到癌症免疫療法研發的行列中來，多年來年積累的研究結果已見證了CAR-T細胞療法發展的第一個浪潮。未來十年CAR-T細胞療法在研發上可能會取得更大的進展。尤其是在腫瘤免疫組合療法的嘗試上，CAR-T細胞療法揮發著其獨特的作用。作為當下炙手可熱的一種腫瘤免疫療法，不斷改善的 CAR-T細胞療法也勢必將為越來越多的癌症患者帶來驚喜。

參考資料：Opinion: Balancing Risks and Rewards of CAR T-Cell Therapy