幹細胞治療的希望與風險

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撰文 湯波

編輯 李娟

當人體某些組織細胞受損，如果無法再生，可能引發組織器官嚴重病變，如老年性黃斑變性、脊椎損失、帕金森症等。對於大多數類似病變，醫生們往往無計可施，但是最近基於胚胎幹細胞或誘導多能幹細胞（iPS細胞）的臨床試驗陸續開展，可能為這些病變的治療帶來新的希望。

iPS細胞療法首被證明安全

3月16日，著名的《新英格蘭醫學雜誌》發表了日本理化研究所（RIKEN）科學家高橋雅代（Masayo Takahashi）團隊的研究成果，該團隊利用來源於患者自身的iPS細胞，對一名患有黃斑變性的老年女性患者進行視網膜下移植手術，這是世界上第一例iPS細胞治療臨床試驗。

老年性黃斑變性是一種主要的致盲性眼病，隨著年齡增長，患病風險加大，一旦發生病變，會出現視力下降、眼前黑影、視物扭曲變形、甚至失明。目前全球約有2000多萬人罹患老年性黃斑變性，是繼白內障、早產兒和青光眼之後的第四大致盲原因。

圖1. 黃斑變性易導致失明（圖片來源：Nature）

從主要癥狀來看，老年性黃斑變性可分為萎縮型（乾性）和滲出型（濕性），萎縮型約佔85%，一般來說視力不會明顯下降，常見癥狀為輕度視物模糊，而滲出型只約佔15%，但是大多會引起視力的嚴重障礙，即視覺中心會出現一個較大的黑斑，在視力完全喪失病例中約佔90%。其致病原因主要是視網膜色素上皮細胞（RPE細胞）受損，異常的新生血管在視網膜下生長，引起視網膜出血、水腫及視網膜組織的破壞，最終引起視力的快速喪失。隨著胚胎幹細胞技術和iPS細胞技術的發展，有科學家提出利用幹細胞分化出RPE細胞，將RPE細胞移植到患者視網膜下，以替代受損的細胞，從而治療黃斑變性等眼病。

圖2. 正常視覺效果和黃斑變性患者視覺效果對比（圖片來源：Wikimedia）

2012年，發明iPS細胞技術的日本科學家山中伸彌教授獲得諾貝爾生理與醫學獎，原計劃利用人胚胎幹細胞分化RPE細胞治療黃斑變性的高橋雅代教授，改變了研究思路，決定與山中伸彌教授合作，從一名77歲新生血管性老年性黃斑變性患者上臂取下一小塊皮膚組織，在實驗室培養出皮膚成纖維細胞，加入一些表達調控因子，將皮膚細胞誘導生成iPS細胞，再通過另外一些調控因子，進一步分化成視網膜色素上皮細胞。之後，研究人員向日本衛生當局提交了幹細胞治療黃斑變性的臨床試驗申請，最終得到批准。

圖3. 積極開展老年性黃斑變性幹細胞治療的高橋雅代教授（圖片來源：RIKEN網站）

採用患者自體的iPS細胞，主要為了避免異種細胞移植手術中可能存在的免疫排斥。在進行人體實驗之前，高橋雅代團隊先在猴子身上進行了動物實驗，將猴子iPS細胞產生的RPE細胞移植到免疫匹配的猴子眼睛中，沒有產生嚴重的免疫排斥反應和其它副作用。

2014年，高橋雅代團隊對這名患者實施RPE細胞視網膜下移植手術，在去除異常的新生血管膜之後，將iPS幹細胞分化產生的RPE細胞移植到患者的右眼視網膜內，結果患者的右眼中出現大量RPE細胞。高橋雅代團隊的這一研究，也被當年《科學》雜誌評選為「十大年度科學突破之一」。

據觀察，手術1年之後，移植的RPE細胞仍然保持完整，不過患者的視力並沒有恢復正常，也仍然存在黃斑囊樣水腫，好在患者的癥狀沒有繼續惡化，且沒有觀察到嚴重的副作用，表明iPS細胞治療黃斑變性是可行的和安全的。近日，研究人員將上述研究結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》，引起國際媒體的廣泛關注，也為廣大黃斑變性患者帶來新的希望。

多項幹細胞臨床試驗正在進行

從美國臨床試驗網站查詢的數據顯示，目前正在進行幹細胞治療的臨床試驗共有13項，其中有9項是針對黃斑變性的，除了高橋雅代團隊是利用iPS細胞之外，其它臨床試驗均是利用人胚胎幹細胞，這可能主要因為胚胎幹細胞技術研究歷史相對較長。

其實早在2010年，美國食品藥品監督管理局（FDA）就批准了第一例幹細胞治療黃斑變性的臨床試驗，該臨床試驗由美國先進細胞科技公司（2014年改名為Ocata醫療公司，後被一家日本公司以近4億美元價格收購）提出，計劃用人胚胎幹細胞分化出RPE細胞，治療乾性老年性黃斑變性和斯特格黃斑變性病，這兩種疾病都是歐美等發達國家主要的致盲性眼病，均沒有有效的治療方法。

據該公司發表在著名醫學雜誌《柳葉刀》的臨床試驗報告顯示，該臨床試驗2012年即已實施，研究人員成功從人胚胎幹細胞分化出RPE細胞，純度超過99%，動物試驗顯示這些體外分化的RPE細胞與體內的RPE細胞具有相似功能，並可相互融合，受試病人包括9名乾性老年性黃斑變性患者和9名斯特格黃斑變性病患者，將體外分化的RPE細胞到移植到這些患者視網膜下，這些RPE細胞能附著於視網膜上，移植劑量為50000-150000個RPE細胞，研究人員只對患者的一隻眼睛實施移植手術，另一隻眼睛則作為對照。

2014年9月，以驗證該幹細胞療法安全性和耐受性為目的的臨床I/II期試驗宣告完成，臨床試驗結果顯示，在長達37個月的試驗期內，沒有發現過度增殖、免疫排斥等與組織移植相關的副作用，令人振奮的是，約有72%的患者出現與移植RPE細胞相關的視網膜色素沉積，10名受試者的視覺敏感度顯著改善，另外7名受試者有所改善或維持在手術前水平，只有1名患者視覺敏感度有所下降，作為對照的另一隻眼睛則沒有發生類似變化。

英國《衛報》援引該公司首席技術官羅伯特·蘭薩的話說，有些患者治療後能使用計算機或正常閱讀，還有一位經營馬場的75歲患者竟然開始能夠重新騎馬了。臨床I/II期試驗結果表明，從人胚胎幹細胞分化出的RPE細胞具有較好的安全性和耐受性，有望成為治療黃斑變性等致盲性眼病的新方法。

目前，黃斑變性是幹細胞治療最熱門的研究領域，輝瑞公司、美國加州大學洛杉磯分校、巴西聖保羅聯邦大學、中國第三軍醫大學西南醫院等機構也正在開展胚胎幹細胞分化RPE細胞治療黃斑變性的臨床試驗。

據《重慶晚報》報道，2015年8月，第三軍醫大學西南醫院陰正勤教授成功對一名出血性雙眼老年性黃斑變性患者，實施了類似手術，將胚胎幹細胞來源的RPE細胞移植到患者視網膜下，一個月後，醫生觀察到RPE細胞在這位62歲患者的右眼開始功能重建，患者接受手術前，右眼最佳矯正視力能看見手的晃動，術後能看見視力表上的0.15（能夠看到視力表最上方兩行），表明胚胎幹細胞來源的RPE細胞有效地改善了該患者癥狀，這是我國實施的第一例胚胎幹細胞治療臨床試驗。

值得一提的是，除了致盲性眼病之外，幹細胞治療還被應用於嚴重心力衰竭、I型糖尿病、脊椎損失、帕金森症等疾病。2015年3月，《歐洲心臟雜誌》報道了世界上首例利用胚胎幹細胞來源的心肌祖細胞治療嚴重心力衰竭的臨床案例。法國國立健康與醫學研究所研究人員從人胚胎幹細胞中分化出心肌祖細胞，將其植入一個纖維蛋白支架，再移植到一名68歲嚴重心力衰竭患者的心臟梗死區域，3個月後，該患者的病情得到了有效改善，而且也沒有觀察到嚴重的副作用。山中伸彌教授所在的日本京都大學研究人員則計劃2018年啟動iPS細胞治療帕金森症的臨床試驗。

幹細胞治療存在風險

儘管多個探索性的臨床試驗顯示幹細胞治療安全可靠，給老年性黃斑變性患者和其它疾病患者帶來巨大的希望，不過這些臨床試驗受試病人數較少，還需進一步更多的臨床試驗數據加以驗證。

就在高橋雅代團隊在《新英格蘭醫學雜誌》發表論文的同一期，來自美國邁阿密大學巴斯康帕默眼科研究所的研究人員報道了一則幹細胞治療黃斑變性的失敗案例。在每人支付給佛羅里達一家盈利性醫療機構5000美元之後，三名老年性黃斑變性患者接受了雙眼的幹細胞移植，移植的幹細胞並非通常的胚胎幹細胞或iPS細胞，而是來自患者脂肪組織分離出來的脂肪幹細胞。目前沒有實驗證據表明脂肪幹細胞能治療黃斑變性，這種脂肪幹細胞竟然與患者的血漿和血小板一起被移植到患者的雙眼，而其他臨床試驗為了安全起見，只對一隻眼睛實施手術，術後不久，這三名患者視力不僅沒有改善，還出現了嚴重的副作用，一年後，這三名患者都徹底失明了。

很顯然，這一失敗案例並不能說是幹細胞治療本身的問題，只是一些急於牟利的醫療機構在濫用幹細胞治療技術，據悉，美國開展幹細胞治療的私人醫療結構就有數百個，大多收取5000-50000美元不等的費用。

不過，幹細胞療法本身也存在一些問題，比如幹細胞致癌性、免疫排斥反應等。有研究表明，長期體外培養的幹細胞有可能發展成為腫瘤細胞。高橋雅代團隊原本計劃在第一個患者手術成功後，馬上對第二位患者進行手術，不過他們在來自該患者的iPS細胞檢測到6個基因突變，其中1個突變與致癌基因相關，儘管這一突變直接致癌的可能性比較小，但是在山中伸彌教授的建議下，高橋雅代教授決定在完全修正這一突變和詳細評估其風險之前，暫停了後續的手術。

這些失敗案例警示幹細胞療法尚存在較大風險。美國、歐盟、日本和中國等國家的衛生管理部門對幹細胞治療也持謹慎態度，但是國內外很多醫療機構以幹細胞治療為噱頭，進行宣傳，甚至在沒有政府審批的情況下，貿然給患者使用尚不成熟的幹細胞療法。對此，一方面，患者要提高防範意識，目前還沒有政府批准應用的幹細胞療法，因此不要接受任何收費的幹細胞治療，監管部門則必須加大此類療法的查處力度，以免給廣大患者造成不必要的損失和傷害。

隨著技術的不斷發展，以及臨床數據的逐步積累，幹細胞療法的技術障礙將會很快被清除，相關操作規範也將建立，屆時將有更多的疾病有望被幹細胞療法攻克。

參考文獻：

1．Michiko Mandai, et al. Autologous Induced Stem-Cell–Derived Retinal Cells for Macular Degeneration.N Engl J Med 2017; 376:1038-1046.

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