Stata做Meta分析：以診斷試驗準確性為例

一、問題與數據

某腫瘤科大夫希望了解CT對某腫瘤的診斷準確性，他查閱了很多國內外文獻，發現文獻中各研究樣本量都偏小，且對該方法的準確性評價結果不一，因此想通過Meta分析的方法對其準確性進行較為可靠的評價。通過對相關文獻的檢索，共獲得以下數據：

表1 部分研究數據

變數意義及賦值情況如下：

表2 變數意義與賦值情況

二、對數據結構的分析

要進行診斷試驗準確性的Meta分析，至少應當收集真陽性、假陽性、假陰性與真陰性的人數。然而，Meta分析並不是簡單的進行數據的加權合并，因為各研究結果不同的原因通常不僅僅是因為樣本量小造成的結果不穩定，還可能是因為研究的設計、執行等多方面的因素存在差異所導致，因此Meta分析的一個重要的任務便是對可能的因素進行探討，找出文獻結果不一的原因，這也是證據評價的過程。

表1中，是否是前瞻性研究（predesign）、金標準是否是同一個（samemth）、是否詳細描述待評價試驗（index）、是否詳細描述金標準（reftest）和是否詳細描述待評價人群（subject）是本研究中研究者認為可能的影響因素。

三、Stata分析與結果解讀

1. 安裝分析包

一般認為，診斷試驗準確性的數據異質性比較明顯，因此推薦使用隨機效應模型進行分析。Stata中有專門針對診斷試驗準確性Meta分析的分析包midas和metandi，均是採用兩水平的隨機效應模型進行分析。由於後者不支持meta回歸功能，因此本文僅介紹midas包的使用。

在command窗口，依次輸入以下命令，安裝必需的分析包：

ssc install midas

ssc install mylabels

2. 數據錄入

在Stata窗口點擊數據編輯按鈕，彈出數據編輯窗口。

在變數名位置雙擊，彈出新建變數窗口。

如果變數是字元型，則變數類型（Variable type）選擇str，是數值型則選擇double（小數）或int（整數）。設定好變數名後，從excel中將數據複製到新建變數窗口中即可，部分數據如下圖。

3. 合并點值

點值：點值指的是靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比。一般診斷試驗判斷陽性、陰性的標準變化時，其準確性也會發生變化，因此點值的合并適用於各原始數據都來自於同一閾值的情況。

在command窗口中輸入以下命令：

midas tp fp fn tn, res(sum)

回車後，結果界面會輸出上述五個指標的合并值及置信區間。

4. 繪製森林圖

森林圖可以直觀地展示納入的各研究的結果差異情況。

command窗口中輸入以下命令：

midas tp fp fn tn, id(author year) ms(0.75) ford fors bfor(dss)

回車後，Stata輸出圖形如下：

命令中的0.75是設定森林圖中黑點大小的，讀者可以自己換做其他數值。

從森林圖中可以看出，靈敏度的Q檢驗P

（註：Q檢驗用來從統計學角度說明異質性是否存在，而I2統計量用來衡量異質性的大小，一般Q檢驗的P值越小，I2統計量越大。）除了運用統計學方法對異質性進行描述外，作者還可以直接通過森林圖各數值的排列整齊情況進行定性的判斷，該方法相對主觀，可以與統計學方法相結合。

另外，Stata輸出的圖形可以進入編輯模式進行詳細設置（如插入標題，調節字體等）。

5. 合并ROC曲線

當各研究診斷試驗陽性、陰性判斷標準存在差異時（判斷閾值不同），對點值直接合并來衡量診斷試驗的準確性大小並不合適，此時可以計算ROC曲線下面積（AUC）來衡量準確性在所有可能閾值下的平均水平。但在實際情況下，各原始研究有時不會明確告知其採用的判斷閾值，故閾值是否一致有時很難判斷，即便是各研究明確說明採用了某同一閾值，由於實際操作時的客觀或主觀差異，實際閾值也可能不同。因此ROC曲線還可以用來判斷各納入研究實際閾值是否存在明顯差異（是否存在明顯閾值效應）。

所謂閾值，是指判斷診斷結果陽性還是陰性的標準。標準不同時，實驗的靈敏度和特異度會發生變化。通常標準越寬鬆，靈敏度越高，特異度越低，（1-特異度）則越高。所以，當綜合考察納入的各個診斷試驗原始研究時，如果隨著靈敏度增大，1-特異度也增大，可以提示這些診斷試驗原始研究採用了多個標準。存在多個標準則稱為存在閾值效應。

在command窗口中輸入以下命令：

midas tp fp fn tn, plot sroc(both)

首先從ROC圖來看，靈敏度的變異程度更大，而特異度要小一些。森林圖及I2統計量也能說明此特徵。另外ROC圖中，各數據點呈現「肩臂」狀，提示納入的各研究可能存在閾值效應。所謂「肩臂」狀，是指靈敏度隨著（1-特異度）增大而增大，各點呈曲線趨勢，類似於人的肩膀。Stata結果顯示，曲線下面積（AUC）大小為0.88。

需要注意的是，如果從納入的研究中無法明確得知各研究的判斷閾值是否不同，一般點值和ROC曲線都要進行合并。此時的ROC曲線用於探索是否存在此種效應，以確定合并的點值所代表的意義，並給出整體上的準確性衡量指標（AUC）。如果可以明確得知存在閾值效應，那麼合并的點值僅是各納入研究所採用的閾值下靈敏度、特異度或其他點值指標的平均值，此時如果通過點值進行兩種診斷試驗準確性的比較就會存在可比性的問題。

6. Meta回歸

Meta回歸是用來探究異質性來源的重要手段。Stata可對分類型或連續型自變數進行單因素的回歸分析（實際上就是亞組分析）。

command中輸入如下命令：

midas tp fp fn tn, reg(prodesign samemth index reftest subject)

reg後的括弧中為要回歸的自變數。Stata會分別給出靈敏度和特異度的單因素回歸結果：

結果給出的是每個自變數所分成的亞組單獨合并的結果，以及亞組間差異的統計學檢驗P值。

同時給出圖形：

從結果看出，對於靈敏度，僅有subject變數有統計學意義（P=0.01），說明對待評價人群特徵描述詳細的和不詳細的研究得到的靈敏度結果存在統計學的顯著不同，而對於特異度，五個自變數均有統計學意義。

7. 發表偏倚評價

已發表的研究結果可能和未能發表的研究結果存在差異，可以對此進行發表偏倚的檢驗。在command窗口輸入以下命令：

midas tp fp fn tn, pubbias

Stata會給出漏斗圖，且不對稱檢驗結果P

注意，對於診斷試驗準確性的Meta分析，發表偏倚的檢測方法僅限於Deek』s法，其他方法假陽性率太高（如干預類研究常用的Egger、Begg、Harbord和 Peters檢驗）。

四、結果匯總

CT診斷某腫瘤靈敏度合并值為0.73，95%CI（0.64-0.80），特異度合并值為0.85，95%CI（0.82-0.88），AUC為0.88，95%CI（0.85-0.91）。

五、總結與拓展

1. 診斷試驗準確性的Meta分析過程與其他Meta分析過程一致，但具體的分析模型存在明顯不同。

2. 診斷試驗準確性的Meta分析模型比較多，相應軟體也比較多，各有優缺點。Meta-disc軟體操作非常簡單，但其功能也較為有限。Stata中midas的meta回歸無法同時調整多個變數，若要實現此功能，需使用SAS軟體nlmixed過程，具體程序可以參考Cochrane官網發布的診斷試驗Meta分析指南第十章（http://methods.cochrane.org/sdt/handbook-dta-reviews）。要進行高質量的診斷試驗準確性Meta分析，推薦閱讀該Cochrane指南。

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