非對稱性研究史

你是否思考過，我們的身體以及器官是如何分辨左右？而動物界還存在哪些非對稱性，他們有時如何產生的。

2009年的某天，Ann Ramsdell被確診為3期乳腺癌，與常人不同的是，她並沒有挨家挨戶的去醫院問診，這樣的搜尋太過盲目。Ramsdell開始瀏覽相關的科學文獻，尋找能使她康復的可靠專家。之所以有著與普通病急亂投醫的病人不同，因為她是南卡羅萊納州立大學的一名進化生物學家，而且通過文獻查詢她很快發現了一個奇怪的現象。

左邊歐派和右邊歐派發生乳腺癌的人群有著不同的痊癒恢復的概率。

而更加令人吃驚的是，對於有著非對稱乳腺組織的女性，發展(乳腺)癌症的概率要高於常人。

而非對稱性並非顯而易見。表面上看，人體的結構相當的對稱，而在皮膚之下，非對稱結構才會暴露於我們的眼前。想想那些在肚子里九曲十八彎的腸子，以及那些不是成對發育的器官。至少對大多數人而言，我們只有一顆心臟，卻接著兩根管子(靜/動脈)，將自己扭曲成一個非對稱的血泵，可以同時將富氧的血液推送到全身，同時將靜脈血送入肺部，而這一過程僅需要跳動心臟。我們身體的非對稱性簡直對我們的生存太重要了，而這種非對稱性卻被我們所忽視。

在她早期的學術生涯中，Ramsdell從來沒有重視過非對稱性。不過在他的論文答辯中，她借用了一張投影片(那個時代還沒有ppt，用的是投影機)。這張投影片是一隻雞的胚胎的發育圖，在某個階段，心臟循環正好開始向體腔的一邊偏移。當時一個學生指出她把片子放反了。使得當時的氛圍比較尷尬，但是她當時並沒有考慮到心臟循環的方向性。而這種雞的發育投影片卻能夠明顯的區分出左右，就和我們體內一樣。之後，她在博士後的研究工作投入到心臟循環的非對稱性研究中去了。

數年之後，她的癌症痊癒，她的研究也從心臟血循環的非對稱性擴展到哺乳動物的乳腺非對稱性中。在有袋類哺乳動物中(像袋鼠kangaroo和小袋鼠wallaby)，它們左右乳腺分泌不同種類的奶，這種區別用於哺育不同年齡段的幼崽。但是，在她早期對老鼠的研究中幾乎很失敗，因為老鼠的乳腺並沒有體現出任何非對稱性，而是幾乎完全的對稱性。

所以她只好從表面的研究擴展到對能夠促使胸腺組織細胞異質性分化的基因片段和蛋白質入手，好在這次她的方向沒有搞錯。左乳腺，跟傾向於發生癌變，也含有更高的非專門性/非特化細胞細胞(unspecialized cell:對應的特化/專門性細胞具有特定職能，屬於高度分化型。)，相關工作發表的論文仍然在審稿階段。這些細胞能夠輔助乳腺組織修補受傷的區域，由於非特化細胞仍然具有高度的可分化性，他們也可能形成腫塊。但對於這種左右分布不一的原因，目前還處於探索中。她猜測這種分布可能由於早期的胚胎髮育環境有關，這使得後期的分布在左右形成了差異。

Ramsdell和一幫進化生物學家希望解釋細胞分化過程中自身是如何區分左右的(想像處於三維環境下的細胞，類比於在坍塌雪崩中掩埋的人，需要通過自身去獲取空間感。)，很快不同左右撇子的管弦樂演奏家就成為他們的關注對象。

左利性

早在二十世紀90年代，一幫科學家在研究胚胎髮育過程中不同基因活躍程度的項目中取得了驚人的發現。在目前已經研究的所有脊椎動物胚胎中，一種命名為Nodal的基因出現在胚胎的左邊。接著他們對另一種奇特的基因片段起名為Lefty，Nodal和Lefty在發育過程相互關聯。當Lefty壓制Nodal在胚胎右邊的活動，相關的編碼工作將難以繼續。而Lefty-Nodal也成為不對稱性研究的遺傳線路研究導向。而相關的研究由哈弗大學的Cliff Tabin的團隊發現。

那麼，是怎樣的契機促使胚胎髮育中出現Nodal和Lefty的基因呢？日本科學院院士廣川信隆在早期對此進行了相關的探索。如果把胚胎的早期發育看作是一個小盤子，在盤的底部有一個小的凹點，整個底部被纖毛所覆蓋，搖曳的細胞在此之上不斷擴張。而在周圍的流體中，形成了一種向左流循環。之後2002年的一項研究中證實了，這種流方向的改變將會影響Nodal的表達。

而纖毛受損則一直被認為與非對稱相關的疾病強相關的。卡塔格內綜合征為例，固定的纖毛(非流動？)，會導致後氣管發生呼吸困難的癥狀。有趣的是，有著這種癥狀的非對稱身體病人，身體器臟與正常人完全相反，也就是我們所謂的鏡面人。而在21世紀初期的研究中，這一現象被發現與細胞中輔助運輸的相關蛋白質缺陷相關，也包括纖毛。之後，2015年發表在《Nature》的研究確定了老鼠體內的12對相關基因，與纖毛缺陷導致的非正常不對稱性癥狀相關。

當然，這鍋不能全讓纖毛背。因為很多動物，甚至一些哺乳動物胚胎髮育階段沒有這個結構。塔夫茨大學的Michael Levin解釋了這一現象。

另外，馬達蛋白(負責運輸功能的蛋白)也不僅僅在纖毛中出現，而其餘的非對稱性發育過程中我們都需要藉助這種交通樞紐，比如在細胞框架的構建中，他們負責搭建出主體的道路結構和核基質，指導剩餘細胞結構的運輸和安裝。

後來，大量的研究結果解釋了非對稱性在單個細胞中的表現，細胞本身有自己的左右利偏好。倫斯勒理工學院的生物工程師Leo Wan描述到：當細胞碰到某個障礙，一些細胞會沿著左邊，另一些則沿著右邊繞。他設計了一種帶有連個同心圓的脊的金屬試床，讓後將細胞放到脊的兩邊，然後觀察他們的運動模式，在這種情況下能夠直觀的觀察到細胞的運動趨勢。

wan認為細胞的這種移動上的偏好得益於細胞基質中的兩種元素的相互作用--肌動蛋白和肌球蛋白。肌動蛋白(Actin)構成了細胞結構上的蛋白質通路，而肌球蛋白則在這些通路上馳騁，同時他們會攜帶其他的細胞結構(對就是那個托著巨大東西邁著輕快的步伐前進的那個動圖)。這兩類蛋白都以在肌細胞的活躍性被人所認識，他們是肌肉收縮的關鍵。大板大學的細胞生物學家 Kenji Matsuno發現了一種自命名為非常規肌凝蛋白(unconventional myosins)的系列研究，這也與(細胞)非對稱的形成有關。他認為肌凝蛋白與細胞的偏向性有不可分割的作用。

這時候生物界的瑰寶--果蠅就要出場了，它既沒有纖毛盤結構，也沒有Nodal蛋白，但是他有非對稱結構的直腸結構。Matsuno描述到這種直腸細胞結構的非對稱性體現在肌球蛋白，而偏向性體現在細胞的初始傾斜對直腸發育的指導作用。細胞的偏向性除了影響他們運動時的選擇傾向之外，還與細胞間的連接模式有關。所有的細胞聚集在一起，扭曲的細胞影響了直腸的螺旋和偏移。類似的過程也影響了蛔蟲秀麗隱桿線蟲(roundworm C. elegans)的發育。

對脊椎動物而言，Nodal不是非對稱發育的必要因素。在2013年《Nature communications》上，Jeroen Bakkers發表一份研究報告，報告描述了斑馬魚心臟在缺少Nodal基因時會長到右邊。實際上，類似的操作在實驗室的其他魚類身上也能夠使得心臟長到右側。對於缺少Nodal的動物而言，心臟會從原本的左側長到右側，這中情況也適用於其他的非對稱器官。

細胞間交流

對Tabin而言，類似的實驗只能證明Nodal是非對稱發育的關鍵因素，而非充要條件。在進化論的觀點來看，突破對稱性並非十分困難，有很多方式能夠造成現在的非對稱性，而對不同組織器官而言，他們的非對稱性也是由不同原因形成的。
而進化的目的不光是產生能夠適應環境的變化，同時要保證我們的變化是可靠而魯棒的。通過Nodal-Lefty這種多重條件組合正是使得非對稱性魯棒的方式之一。

而其他的關聯性因素也等待著我們繼續的發覺。而細胞間的通信機制可能是下一個潛在需要我們進行探索的關鍵點，顯而易見，這種在一定規模下形成的規律性如果沒有配套的通信機制簡直會一團糟。

細胞核基質主要導向特殊蛋白的向細胞表層運輸。一些使得細胞通過交換電荷達成交流目的。在他的研究中，這種電通信能夠指導細胞的運動，也能夠指導基因的表達。當我們阻塞通信信道，非對稱發展總會一團糟。而通過人為干擾這一系統，我們就能導向相關的發育按照我們所設想的方式進行。比如六條腿的青蛙，四頭蟲，以及八翼神雞，而不需要更改物種的基因，這樣那些總拿轉基因說是的事媽就可以閉嘴了。我們只改變的基因的表達，基因還是那些。

而這種對器官組織的發育可預測性和可調整性使得Levin對未來我們能夠對自身器官開啟自我修復帶來了令人興奮的曙光。每次震撼性的發現和研究下，未來生物能夠對複雜身體的自我修復的可能性就更高，這也將成為醫療的革命性顛覆發展。雖然很多人認為現在這樣的期望還過於樂觀，但是作為一名工學博士我的信條是：在物理法則的天空下，任何不為背定律的事情都是可能的。

原文翻譯自《Quanta Magazine》，是Simons基金會所支持的獨立出版物，該基金會致力於增強公眾對科學研究進展和趨勢的了解，特別是在數據、物理和生命科學相關領域的研究。

[鄰家乖蜀黍 via quantamagazine]

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