鑒定出83個新的強烈地影響人身高的基因變異體

在一項迄今為止最大的最為深入的研究當中，人體性狀基因研究協會（GeneticInvestigation of Anthropometric Traits Consortium,GIANT）發現83種新的DNA變化影響人身高。這些變化是不常見的，但是它們具有強有力的影響，它們當中的一些調節身高2cm以上。這項針對70多萬人的研究也發現幾個指向之前未知的生物學通路的基因參與骨骼生長。相關研究結果於2017年2月1日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Rare and low-frequency coding variants alter human adult height」。

論文共同通信作者、美國波士頓兒童醫院研究員、GIANT協會主任JoelHirschhorn博士說，「儘管我們最近的一項研究已鑒定出基因組中常見的身高相關變化，但是在這項新的研究中，我們尋找低頻率發生和罕見發生的變化，這些變化直接改變蛋白功能，而且往往具有更強的影響。為了鑒定這些改變蛋白功能的變化，它們當中的一些是非常不常見的，因而需要巨大的統計學力量。多虧強有力的國際合作，我們成功地實現這一點。」

Hirschhorn是與來自加拿大蒙特利爾心臟病研究所、英國倫敦大學瑪麗皇后學院和埃克塞特大學的研究員和將近280個其他的研究團隊合作完成這項研究的。

採用一種新的技術

在2014年，GIANT協會通過研究大約25萬人，將已知的影響身高的基因變異體總數增加到將近700個，而且這些變異體位於基因組的400多個位點上。該研究涉及採用一種強大的被稱作全基因組關聯研究（GWAS）的方法，這種方法從眾多人口的基因組中快速地掃描以便尋找追蹤一種特定性狀的標誌物。GWAS善於發現常見的基因變異體，但是幾乎所有鑒定出的變異體改變身高不到1mm。GWAS並不那麼善於捕捉到不常見的但具有更大影響的基因變異體。最後，這些常見的用於追蹤性狀的變異體往往多數位於基因的蛋白編碼部分的外面，這就使得很難找出它們影響哪些基因。

因此，在這項新的研究中，GIANT協會採用一種不同的技術：ExomeChip。這種技術能夠測試將近20萬個已知的不那麼常見的並且改變蛋白編碼基因功能的變異體。這些變異體更加直接地指向基因，能夠快捷地找出哪些基因在一種特定的疾病或性狀中發揮著重要的作用。大多數這樣的變異體在之前的身高基因研究中並未接受過評估。

利用來自總共711,428個成年人（初始有46萬人參與研究，隨後大約有25萬多人用於驗證這些發現）的ExomeChip數據，GIANT協會鑒定出83個不常見的與成年人身高相關的變異體：51個「低頻率」變異體（在不到5%的人中發現到）和32個罕見的變異體（在不到0.5%的人中發現到）。

如今，這些新的發現可解釋27.4%的身高遺傳力（heritability），比早前的研究增加了20%，不過常見的變異體仍然解釋著大部分的身高遺傳力。

24%的這些新發現的變異體對身高的影響超過1cm，而且相比於常見的變異體通常產生的影響，它們產生更大的影響。Hirschhorn說，「這一發現與在其他的基因研究中觀察到的情形---產生更強影響的變異體在人群中更加罕見---相一致。」

罕見的但又有力的線索

這些罕見的變異體不僅產生較大的影響，而且也指出幾十種基因在骨骼生長中發揮著重要的作用。這些基因當中的一些是已知的，但是多數基因（包括SUSD5、GLT8D2、LOXL4、FIBIN和SFRP4）之前並不與骨骼生長相關聯。

作為特別令人感興趣的一個基因，STC2具有兩種具有不同的DNA變化，這兩種變化都對身高產生更大的影響。論文共同作者、丹麥奧胡斯大學研究員Troels R. Kjaer和Claus Oxvig的進一步研究提示著這些變異體通過影響血液中的生長因子可獲得性而給身高產生影響。Hirschhorn說，「蛋白STC2具有抑制人身高的作用，這就證實它是身材矮小者的一種潛在的藥物靶標。」

身高：複雜遺傳性狀的代表

為何要研究身高？身高是複雜遺傳性狀的「代表」，這意味著它受到多種基因變異體協同作用的影響。身高是容易測量的，因此成為理解多個基因而不是一個基因產生的性狀的一種相對簡單的模型。

Hirschhorn說，「理解身高的複雜遺傳學特徵可能給我們研究很難完全理解的多因子疾病（如糖尿病和心臟病）提供藍圖。這項研究證實罕見的改變蛋白功能的變異體能夠有助於發現一些重要的基因，不過仍將需要更加大的樣品量來完全理解人類生長疾病和其他多因子疾病的遺傳學和生物學基礎。」

確實，GIANT協會已正在給2百萬多人開展關於身高的GWAS研究，而且其他涉及測序數據的研究也在開展中。Hirschhorn說，「我們預測這些更加全面的研究將繼續加強我們對人身高的理解，而且更好地獲得關於身高的生物學認識，將有助開發出治療常見疾病的方法。」