科學家揭示傷害性熱刺激引起疼痛的關鍵調控機制

圖註：（A）FGF13在對照組小鼠（F/Y）背根節神經元中表達並分布在脊椎背角的感覺神經纖維中，在背根節神經元中敲除FGF13基因後（-/Y）神經元和神經纖維中FGF13減少。(B）FGF13基因敲除小鼠缺失對傷害性熱刺激的行為反應。(C）fMRI成像顯示FGF13基因敲除小鼠的多個腦區對傷害性熱刺激的反應消失。(D）FGF13調控熱痛的模式圖。FGF13與Nav1.7結合，在傷害性熱刺激條件下FGF13維持細胞膜中Nav1.7總量，維持動作電位的持續性發放。FGF13缺失導致受傷害性熱刺激時神經元細胞膜中Nav1.7減少，不能持續性發放動作電位，無法向中樞神經系統傳遞傷害性熱刺激信息。

2月2日，國際學術期刊《神經元》（Neuron）在線發表了題為《成纖維細胞生長因子13作用於鈉通道1.7調控熱痛》的研究論文，該論文隨後將以封面論文形式印刷發表。該研究揭示了傷害性熱刺激引起疼痛的關鍵調控機制，由中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心張旭研究組完成。

傷害性刺激溫度（過熱和過冷）、機械和化學刺激可以引起疼痛和逃避反應，從而保護機體不再受到傷害。不同性質的傷害性刺激通過特定的膜蛋白轉換成動作電位信號，這些信號沿著感覺神經傳入脊椎至大腦。長期以來，神經科學界廣泛認為熱痛信號的傳導與瞬時受體電位陽離子通道V1（TRPV1）等溫度感受器有關，然而實驗研究結果表明這些溫度感受器只是部分地參與熱痛傳導，提示可能存在未知的熱痛傳導和調控機理。該研究發現成纖維細胞生長因子13（FGF13）是熱痛的關鍵調控分子，揭示了FGF13對電壓門控鈉通道Nav1.7的調控作用是熱痛的全新分子細胞生物學機理。

張旭研究組最近應用單細胞轉錄組和在體電生理記錄技術，將背根節軀體感覺神經元分為10種類型，包含6種主要的傷害性機械與熱感覺神經元類型（Li et al., Cell Research, 2016）。由此產生了新的科學問題：這些不同類型的傷害性機械與熱感覺神經元是否具有相同的熱痛調控機制。他們觀察到在成年小鼠神經系統中FGF13選擇性地在各類傷害性機械與熱感覺神經元中高表達（圖A），在其他神經組織和神經元中表達水平較低。研究團隊製備了在背根節傷害性感覺神經元中特異性地敲除FGF13基因的小鼠，發現這些FGF13缺失小鼠選擇性地完全失去對傷害性熱刺激（大於43oC）的反應（圖B），而對傷害性機械性刺激等感覺保持正常。功能磁共振成像（fMRI）揭示傷害性感覺神經元缺失FGF13導致大腦對傷害性熱刺激反應大幅度下降（圖C），明確了與熱痛感知、記憶和情緒相關的腦區。他們還發現FGF13和Nav1.7相互作用、增加Nav1.7電流。傷害性熱刺激增加FGF13與Nav1.7相互作用，從而維持細胞膜上Nav1.7的數量，使神經元在傷害性熱刺激下產生持續性動作電位發放，向中樞神經系統傳遞痛信息（圖D）。他們進一步發現FGF13與Nav1.7的結合位點在Nav1.7的羧基端，阻斷FGF13與Nav1.7的結合也可以減輕熱痛。因此，FGF13可以通過作用於Nav1.7調控熱痛。

在這項研究中，張旭研究組發現在傷害性機械與熱感覺神經元中表達的FGF13選擇性地調控熱痛，並且揭示FGF13作用於Nav1.7是熱痛傳導的關鍵機制，突破了目前痛覺理論的概念性認識，並且提供了新的鎮痛葯靶分子。

這項工作是由助理研究員楊柳、博士後董飛和研究團隊在研究員張旭指導下完成的，中科院上海臨床研究中心博士後楊青在研究員陳麗敏和徐富強（中科院武漢物理與數學研究所）指導下完成小鼠腦成像研究，上海生科院生物化學與細胞生物學研究所研究員鮑嵐和上海交通大學醫學院副研究員程曉陽參與指導細胞生物學和電生理研究。該工作得到中科院戰略性先導科技專項（B類）、國家自然科學基金和上海市科技專項的資助。

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