2017 版中國肺癌腦轉移診治共識要點

原發性肺癌（以下簡稱肺癌）是我國最常見的惡性腫瘤之一，肺癌最常見的遠處轉移部位之一是腦部。肺癌腦轉移患者預後差，自然平均生存時間僅 1～2 個月。為了進一步提高我國肺癌腦轉移的診療水平，改善肺癌腦轉移患者的預後，中國醫師協會腫瘤醫師分會和中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會組織全國專家，制定了《中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017 年版）》。現整理要點如下。

輔助檢查

MRI：頭顱 MRI 平掃典型腦轉移瘤可見 T1 中低、T2 中高異常信號，病灶周圍水腫，增強掃描後可見較明顯強化。增強 MRI 對微小病灶、水腫和腦膜轉移較增強 CT 敏感，應作為首選的影像學檢查方法。

CT：有頭顱 MRI 檢查禁忌證的患者應行 CT 檢查。

PET-CT：由於正常腦組織對 18F-脫氧葡萄糖（FDG）呈高攝取，故 FDG PET-CT 對腦轉移瘤、尤其是小的腦轉移灶不敏感，應結合頭顱 MRI 或增強 CT 掃描增加檢出率。

治療

1. 治療原則

（1）NSCLC 腦轉移的治療

對於無癥狀腦轉移患者，可先行全身治療：①EGFR 基因敏感突變且不存在耐葯基因突變的晚期 NSCLC 患者推薦表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）一線治療，ALK 融合基因陽性患者推薦克唑替尼一線治療；②EGFR 基因敏感突變陰性、ALK 融合基因陰性及這兩個基因表達狀況未知並伴有腦轉移的晚期 NSCLC 患者，應行全身化療。

對於有癥狀腦轉移而顱外病灶穩定的患者，應積極行局部治療。如腦轉移瘤數目不超過 3 個，可採用以下治療方案：①手術切除腦轉移瘤；②SRT；③SRT 聯合 WBRT。如腦轉移瘤數目多於 3 個，可行 WBRT 或 SRT。

（2）SCLC 腦轉移的治療

對於初治無癥狀的 SCLC 腦轉移患者，可先行全身化療後再行 WBRT；對於有癥狀的 SCLC 腦轉移患者，應積極行 WBRT。之前接受過 WBRT 的複發患者再次進行 WBRT 要謹慎評估。

2. 手術治療

適應證包括：

（1）活檢術：明確病理、分子或基因類型，指導下一步治療。

1）肺原發灶隱匿或雖原發灶明確但取材困難；

2）肺原發灶病理明確，但腦部病變不典型或難於鑒別；

3）明確是腫瘤壞死抑或複發，評估前期放、化療效果。

（2）手術切除：腦轉移瘤患者是否適合手術切除需考慮腫瘤個數、大小和部位、組織學類型、患者的全身狀況等，以上因素要單獨考量，但手術選擇還應整合所有因素、綜合權衡。值得注意的是，腦轉移的患者都是晚期，手術選擇應該謹慎。

1）腦內單發、部位適合、易於切除，且腫瘤或其水腫佔位效應重或導致腦積水的患者適合手術切除。而雖為單發但對放、化療敏感的病理類型，如 SCLC 等可不首選手術，但下列情況除外：轉移瘤和/或水腫體積大、顱內壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者應急診手術，為下一步放、化療爭取時間和空間。

2）多發腦轉移瘤手術治療目前尚有爭議，但一般認為：若腫瘤數目不超過 3 個，且手術能完全切除，則與單發腦轉移瘤患者一樣也能獲得滿意的效果。3 個以上腦轉移病灶治療應首選 WBRT 或 SRT，但如果出現腫瘤卒中、梗阻性腦積水等危及生命時，也應行手術減壓。

3）腫瘤大小：腫瘤最大徑大於 3 cm 者，一般不適合放射治療，宜首選手術；腫瘤最大徑小於 5 mm，尤其位於腦深部（丘腦、腦幹等）宜首選放療或化療；如腫瘤最大徑介於 1～3 cm，則根據全身狀況、手術風險等綜合評估來決定首選手術還是其他治療。

4）腫瘤部位：儘管目前藉助神經導航、術中功能定位等技術，神經外科醫生可以到達顱內任何一個部位，但腦深部或功能區轉移瘤手術的致殘率總體上仍較淺表或非功能區的手術致殘率為高。因此，對位於腦幹、丘腦、基底節的腦轉移瘤原則上不首選手術。

3. 放射治療

（1）WBRT

①NSCLC 腦轉移患者立體定向放射外科治療（SRS）失敗後的挽救治療；

②多於 3 個病灶的 NSCLC 腦轉移患者的初始治療，聯合 SRS 局部加量；

③NSCLC 腦轉移患者顱內轉移灶切除術後的輔助治療；

④對廣泛腦膜轉移的肺癌患者綜合應用 WBRT 與椎管內化療，對有脊膜轉移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療；

⑤廣泛期 SCLC 伴有腦轉移的患者，無論是否有癥狀，也無論轉移病灶多少，均可行 WBRT，SCLC 發生腦轉移時 WBRT 通常是首選治療手段，主要原因是多發腦轉移的發生概率高；

⑥SCLC 患者之前接受過腦預防照射（PCI）者，之後出現多發腦轉移時，可慎重再次選擇 WBRT。

關於肺癌腦轉移患者 WBRT 照射劑量及分割方式，目前臨床上總體共識為 30 Gy/10 f 和 40 Gy/20 f 可作為大部分患者的方案，NCCN 指南中加入 37.5 Gy/15 f 的分割方式。對預後差的腦轉移患者如多發、老年患者可考慮予以 20 Gy/5 f 的短療程 WBRT 分割方案。對於初診肺癌腦轉移且未行全身治療的患者，不建議予以短療程 WBRT。全腦全脊髓放療的劑量和分割方式為全腦 40 Gy/2 Gy/20 f、全脊髓 36 Gy/1.8 Gy/20 f。

WBRT 導致的神經認知功能損傷，主要表現為短期及晚期記憶力下降，這可能與照射誘導海馬結構損傷有關。因此，多項研究探索保護海馬的 WBRT，將海馬區最大劑量限制在 9 Gy～16 Gy，可降低神經認知功能下降的發生率，且治療後海馬區出現轉移的概率僅為 1.4%～4.5%。

（2）SRT

目前 SRT/FSRT 治療的主要適應證為：

①單發直徑 4～5 cm 以下的轉移瘤（SCLC 除外）的初程治療；

②≤ 4 個轉移灶的初程治療；

③WBRT 失敗後的挽救治療；

④顱內轉移灶切除術後的輔助治療；

⑤既往接受 SRS 治療的患者療效持續時間超過 6 個月，且影像學認為腫瘤複發而不是壞死，可再次考慮 SRS；

⑥局限的腦膜轉移灶 WBRT 基礎上的局部加量治療。

對於多發性腦轉移瘤患者，初程 SRT 後需進行密切隨訪，一般 2～3 個月複查一次，監測顱內新發病灶的發生，並且應對患者進行顱內遠轉風險分層。國內外研究提出的高危因素有：大於 4 個轉移灶、顱外疾病未控、轉移灶體積大於 6 cm3 以及原發灶診斷和腦轉移診斷時間小於 60 個月等，推薦對於高危患者行 SRT 聯合 WBRT，反之則行單純 SRT。

對於大體積病灶（通常為>3 cm），單次的 SRS 難以達到良好的局部控制，且治療毒性明顯提高，因此建議採用 FSRT。目前文獻報道採用 SRS/FSRT/HSRT 治療大體積腦轉移瘤的 1 年 DCR 為 61%～96.6%，不良反應可耐受。FSRT 的單次劑量建議 3.5 Gy～4 Gy，總劑量 52.5 Gy～60 Gy。對於體積巨大的病灶，可採用分段放療的模式，給予 40 Gy～50 Gy 劑量後休息 1～2 個月，待腫瘤縮小後再進行補量。

由於顱內腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術治療後患者極易複發，故術後行術區局部調強適形放療（對術區較大者）或 FSRT 治療實為必要，尤其對於一般狀況良好和顱外疾病控制的預後較好的患者。對於孤立腦轉移患者，包括大體積病灶，術後 SRS/FSRT 可以達到 WBRT 聯合手術的局部控制效果，同時使 58.4%～81% 的患者免於接受 WBRT。

4. 內科治療

（1）NSCLC 腦轉移的化療

培美曲塞是非鱗癌 NSCLC 患者一線治療和維持治療的重要藥物。培美曲塞聯合鉑類對 NSCLC 腦轉移患者的顱內病灶也有控制作用，化療組總生存（OS）明顯長於自然生存時間。美曲塞可成為 NSCLC 腦轉移患者一個有效的治療選擇。

替莫唑胺對於控制 NSCLC 腦轉移有較好的療效。對於既往接受過 WBRT 或全身化療的 NSCLC 腦轉移患者，可應用替莫唑胺以提高 DCR、延長生存時間。替莫唑胺（或聯合其他化療藥物）與 WBRT 序貫或同步應用，尤其是同步應用，可提高顱內轉移灶的 DCR，為 NSCLC 腦轉移患者提供新的治療方法。但尚需大規模的 III 期研究進一步證實。

（2）SCLC 腦轉移的化療

含鉑的足葉乙甙或伊立替康二藥方案是 SCLC 的標準一線化療方案。建議對於廣泛期 SCLC 伴有無癥狀的腦轉移患者的一線治療採用全身化療，在全身化療結束後或腦轉移進展時再考慮 WBRT。

已經有小樣本研究顯示，替尼泊苷和拓撲替康在 SCLC 腦轉移治療中具有一定的療效和良好的安全性，可作為 SCLC 腦轉移患者的治療選擇。

（3）鞘內注射

鞘內注射常用的化療藥物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘內注射化療藥物同時給予糖皮質激素可減輕化療藥物的神經毒性，緩解癥狀。鞘內化療是 NSCLC 腦膜轉移的重要治療手段，對於腦實質轉移，目前尚無明確支持證據。

（4）分子靶向治療

1）EGFR-TKIs

對於 EGFR 基因敏感突變的 NSCLC 腦轉移患者，EGFR-TKIs 治療可獲得較好的客觀緩解率。吉非替尼治療可顯著延遲腦轉移患者至放療時間，中位至挽救性放療時間為 17.9 個月。厄洛替尼二線治療無癥狀的 NSCLC 腦轉移的中位顱內 PFS 為 10.13 個月，中位 OS 為 18.9 個月。與 WBRT±化療相比，埃克替尼顯著改善了合并腦轉移的 EGFR 基因敏感突變型晚期 NSCLC 患者的顱內 PFS 和顱內 ORR。

對於一線 EGFR-TKI 治療後進展並伴有 EGFR T790M 突變的 NSCLC 腦轉移患者，奧希替尼治療與培美曲塞聯合鉑類化療的 PFS 分別為 8.5 個月和 4.2 個月。中國針對 NSCLC 腦轉移的 APOLLP 研究已經開始，以評估奧希替尼在中國 EGFRTKI 治療進展後的 EGFR T790M 突變陽性的腦轉移 NSCLC 患者的療效和安全性。

關於 EGFR-TKIs 聯合 WBRT 或 SRT 是否可獲益、毒性能否耐受，目前的前瞻性研究結論不甚一致，可能與入組人群選擇與治療方案不同有關，建議結合基因表達狀態、組織學和臨床數據（體能狀態評分、胸部和其他顱外轉移病灶情況和腦轉移數目等）區分獲益人群，並選擇合適時機進行聯合治療。

在臨床的醫療實踐中，部分初治 NSCLC 腦轉移患者服用 EGFR-TKIs 後原發病灶和腦轉移灶同時得到緩解，對這樣的患者還應擇期適時進行 SRT 或 WBRT。一般腦轉移瘤體積越小的患者，採用 SRS 能獲得更好的局部控制和對周圍腦組織較小的損傷。

2）ALK 抑制劑

與培美曲塞聯合鉑類化療相比，克唑替尼對 ALK 融合基因陽性的 NSCLC 腦轉移患者顱內轉移瘤控制率更高。對於克唑替尼治療後進展的患者，可選擇的新型 ALK 酪氨酸激酶受體抑制劑包括色瑞替尼和阿雷替尼等。

（5）抗血管生成藥物

貝伐珠單抗聯合化療對於非鱗 NSCLC 腦轉移患者是安全、有效的。

5. 對症治療

肺癌腦轉移患者常伴有顱內壓升高導致的頭痛、噁心、嘔吐等癥狀，顱內高壓的患者屬於腫瘤急症，首先是積極給予脫水和利尿治療以降低顱壓，可選擇的藥物包括：甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉移患者的生活質量，但不改善預後。

其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮痛治療，由於抗癲癇藥物不能減少 NSCLC 腦轉移患者的癲癇發作次數，因此一般僅用於有發作癥狀的患者，不預防性應用。頭痛明顯患者可予止痛對症治療。

（1）甘露醇

20% 甘露醇 125～250 mL 靜脈注射，依據癥狀每 6～8 小時一次，同時嚴密監測血漿電解質和尿量。

（2）糖皮質激

糖皮質激素中地塞米松應用最為廣泛，常與甘露醇聯合使用。常用劑量是 10～20 mg 靜脈推注，然後 4～6 mg 靜脈注射，每 6 h 重複。高劑量（>32 mg/d）有出現消化道出血等不良反應的風險，因此，大劑量應用一般不超過 48 h-72 h。手術切除腦轉移瘤前應用糖皮質激素可減輕術前及術後腦水腫，放療時應用糖皮質激素可減輕早期放療反應。需警惕糖皮質激素的副作用，防止消化性潰瘍、血糖升高等不良反應的發生。糖尿病患者必須慎用糖皮質激素。

（3）利尿劑

呋塞米 20 mg-40 mg 靜脈推注，依據顱內壓增高程度、臨床癥狀和 24 h 尿量調整劑量和頻次，但須嚴密監測血漿電解質變化，尤其是低鈉和低鉀血症。

（4）抗癲癇治療

部分肺癌腦轉移患者在確診前出現癲癇，亦有部分患者在病情發展過程中出現癲癇發作。應根據患者病情適時應用抗癲癇藥物，並警惕抗癲癇治療潛在的副作用，如肝功能異常、認知障礙和共濟失調等。

本文根據中國醫師協會腫瘤醫師分會、中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會《中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017 年版）》整理，中國肺癌雜誌 2017 年 1 月第 20 卷第 1 期。