有沒有什麼研究方向曾經很火，但最後卻被證明無法實用化或者是偽命題？或者目前很火，但是你認為必將失敗？

【段承焉的回答(95票)】:

看到現在CRIPSR技術如此的火熱火熱，不由得想起了曾經一樣火熱火熱、機理又有幾分相似的siRNA——這邊可不敢否認siRNA以及RNA干擾這個發現本身的偉大之處，也不敢否認RNA干擾依然是>和生物改造十分有效的方法，只是那些試圖將siRNA做成藥物的嘗試確實都>的很慘。作為第一個通過「指哪打哪」調控基因的技術，一度被人寄予厚望，而現在它估計只能在坑掉許多葯企之後黯然退場了。

這邊先給非圈內磚工的小夥伴科普一下。我們知道，遺傳信息是由DNA流向RNA再流向蛋白質的，蛋白質是生命活動的直接執行者。而如果要對生命活動進行調節，也可以從DNA、RNA以及蛋白質這三個方面分別入手。比如火熱火熱的CRISPR是直接作用於DNA上，而各種抗癌的靶向藥物多是針對某一個蛋白。siRNA則是針對RNA的一種調節手段，他可以介導信使RNA的降解，從而導致最終產生的蛋白減少乃至消失。

上邊的圖（引自wikipedia）簡要描述了siRNA發揮作用的步驟。其實和CRISPR，以及去年沸沸揚揚的NgAgo都是類似的原理——短鏈的DNA或者RNA和蛋白質組成複合物，由短鏈的核酸引導複合物找到靶標，由蛋白質完成對靶標的剪切。

自從安德魯·法爾和克雷格·梅洛於1998年首次揭示了RNAi現象後，RNAi研究就炸了，以前人們可沒見過這麼簡單粗暴地改變特定基因表達的方法啊，這要是能拿來治病，那不就發了么——到如今CRISPR界大撕b，人們果然還是沒變，天下攘攘皆為利往，許多公司開始開發siRNA藥物。2004 年美國Opko公司開發了治療濕性老年性黃斑變性的siRNA藥物Bevasiranib——這是第一例進入臨床試驗階段的siRNA藥物。此外，包括羅氏、默克、輝瑞、賽諾菲、雅培在內的許多巨頭都打算分一杯羹。

但是，隨著研究的深入，各巨頭逐漸發現自己被坑了：

siRNA的遞送就是一個大坑——如何讓帶著電荷siRNA進入脂質的細胞膜——在實驗室都是用死貴死貴的轉染試劑，這玩意兒弄成藥誰也用不起。（當然這不妨礙大批大批相關的灌水文章出來了）

再有就是自身免疫反應——用於遞送siRNA的載體有時有很強的免疫原性（有的實驗中siRNA本身也有），人體的免疫系統要是和他玩起命來，估計能把人搞死。

最要命的就是脫靶——人體的RNA干擾系統有很強的「容錯性」，就是這個起引導作用的短鏈核苷酸錯上個把鹼基沒關係，依然能發揮功能，但如果要把它做成藥，這就是最麻煩的地方了——明明想作用於一個基因，但是其他基因的信使RNA上有一段和它差不多的序列，結果就都被siRNA給干擾到了，這很有可能對正常的生命活動造成嚴重的影響（甚至於癌變或直接的死亡）。

終於，2009年3月6日，opko的Bevasiranib的Ⅲ期臨床被終止。

2010年，已經在RNAi技術研發中投入了將近5億美元的羅氏製藥終止了RNAi的內部研發。

2011年，輝瑞和雅培退出RNAi治療領域，默克也關閉了他們在2006年耗資11億美元從Sirna Therapeutics公司得到的RNAi實驗室。

此後一段時間，由於大批的磚工還在這一領域水文章，看上去siRNA成藥又有了些新希望，不過結果嘛，嘿嘿……比如在肝病領域，Arrowhead公司的ARC-520一度被寄予厚望，結果去年ARC-520和它的備胎ARC-521的臨床試驗都被FDA停了，Arrowhead大裁員。另外還有Alnylam公司開發的revusiran——本來是用於治療遺傳性ATTR澱粉樣蛋白病變，結果Ⅲ期臨床死人太多，最後也給停了。

現在似乎還有幾個siRNA的葯在做臨床試驗，不過我覺得吧，這事兒很快就要無人問津啦，在一股腦兒都去投CRISPR的今天，估計也不會再有人關注siRNA藥物了

【噴噴更健康的回答(206票)】:

@gyroscope提到的阿茲海默症的abeta假說，紀念我人生中掛名灌過的第一篇水，來講講這個吧。

這個假說的核心論點是：人體內有一種beta amyloid peptide， 40-42個氨基酸長，這種peptide由於自身性質，可以聚合形成beta sheet，長這樣：

每一道小彩虹都是一個peptide。 這東西會導致阿茲海默症。

這個猜想是怎麼來的呢？首先是通過解剖學發現這玩意普遍存在於阿茲海默症晚期患者的腦子裡，然後是做了一大坨試驗，弄明白了這玩意來自於人神經元細胞膜上的一個蛋白，amyloid precursor protein (簡稱APP)，兩個酶切吧切吧能切出來這個peptide，大概這麼切：

然後科學家兵分兩路（笑），一路通過基因組計劃發現這玩意編碼在21號染色體上，然後恰好不知道大家還記不記得中學課本里有個先天性疾病叫21三體綜合症？這個病的患者幾乎一定到了40歲會有阿茲海默癥狀。

另一路做了一大坨動物實驗，發現這玩意在低聚態（可溶的，當聚合度升高到一定程度會變成澱粉樣plaque，也就是它名字的來源）的確有細胞毒性，原理么一般認為是這東西可以構建離子通道，讓金屬離子進入細胞，導致內穩態破壞，細胞凋亡（不是我編的，別人編的發出來的）

然而背後還有一坨問題壓根沒解決：

abeta本身在腦組織和腦血管中都存在，是一個結構性的組件（到處都有），這玩意為什麼會掉下來？

abeta本身來自於APP經由兩種蛋白酶的切割，病人和非病人里酶切路徑不同導致最後產出的peptide比例也不同，為什麼？

這種容易聚成坨坨的肽如果你體外合成一個差不多的打進人體幾乎一定會有免疫反應，然而為什麼我們的免疫反應（如果有在腦子裡工作的話）沒能處理掉這些低聚肽？

說到底這個APP是幹什麼的？為什麼要專門搞個膜蛋白切1s出去來搭建腦組織？APP表示無可奉告

然而本著大力出奇蹟的原則，藥廠們紛紛一拍腦門子，就是丫了！drug candidate screening走起！切割酶抑制劑，abeta peptide結合劑，abeta fabrilization促進劑，anti-abeta抗體，anti-oligo-abeta抗體，anti-切割酶抗體，反正這條路已知的部分就這麼長，都給它來個一遍唄，也就幾十億，小意思小意思！

然後的故事圈子裡都知道了，

Myriad，Tarenflurbil，撲街

Pfizer + J&J，Bapinezumab，撲街

Eli lilly，Solanezumab，撲街

Merck， Verubecestat , 撲街

於是大家看著Biogen還在三期的Aducanumab ，嗯~

最後這個再撲街了這個假說估計就真的撲街了。

【I老蔡的回答(472票)】:

有一樣東西曾經火了幾百上千年，至今都尚有不少人花了「畢生」的精力在這上頭，居然沒人提。

我來拾遺補缺一下： 永動機！！！

玩這個的曾經都是高大上人士，即使擱現在還能忽悠到不少中學物理學得不紮實的人。

（要入這個坑只需要你有想像力和動手能力，要跳出坑則需要一定的理論根底，這豈不正好是為廣大閔可夫斯基天生地設的發揮場所嘛）

一般最常用的無非是：彈簧，小球，水流和磁鐵

有學問的人還專門給這些沒學好理論的人把永動機給分了類。

當然，這種不靠譜的東西也就沒必要弄什麼考究的分類名啦，直接就叫：第一類永動機，和第二類永動機。

什麼差別呢？

第一類永動機指的是：不需要外界輸入能量，整個系統會自己源源不斷地輸出能量。就是無中生有啊。稍微有點理論知識的人就很容易識破其中的漏洞。(其實就是熱一定律)

第二類永動機指的是：從單一熱源吸收熱能完全轉化為機械能之類的有用功，而不產生其他影響的系統。也就是說將「低級能量」百分百轉化為「高級能量」。 什麼是低級能量？自然界中最低級的能量就是熱能了，無論何種機械或者電子產品消耗掉的能量最終都會全部轉化為熱能，但反之要把產生的這些全部的熱能逆向百分百地還原成機械能或者電能（高級能量）則是不可能的。

這個理論就有點費腦子了， 得明白熵增原理（熱二定律）才能理解。

＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝

Anyway，網路發達了，信息通暢了，在全世界網民的通力合作之下，終於還是在理論上實現了突破，給出了一個完美的永動機圖紙。

大家注意看咯，這TM還是第一類的永動機，牛逼不？

69式永動機。

【水陌輕寒的回答(136票)】:

可控核聚變，只差五十年，暗物質能量，一年又一年。弦論玄又玄，實驗無法辨，理論大統一，何時能實現。

【渭水徐公的回答(321票)】:

氣功。

當然在數十年的發展中，氣功的概念數次更易。這裡的氣功，單指開始階段的那些接近於神跡的傳統氣功。

知網論文發表情況如下：

紅框框圈出來了一個小低谷。這個小低谷標誌著傳統氣功的死亡，新型氣功的興起。

1979年，少年唐雨被發現能用耳朵識字，「氣功」或者「特異功能」開始進入大家的視野。一瞬間擁有意念斷電，法力斷針，恢復嚼爛的名片等神功的「氣功大師」紛紛出現，各領風騷好幾年。有兩個人影響很大卻沒在名單里列出，一個是仍在美國氣功界活躍的嚴新，還有一個是糾集信徒作大死結果被教做人的那位。

其餘的有這些（圖片引用於@江漢臣 的知乎專欄）：

1980-1998這些年是氣功熱席捲神州大陸的時間。張寶勝就是《賭神2》中張寶成的原型，不過電影里他變成了魔術師。

在張寶成的協助下，賭神高進成功做掉了大反派仇笑痴。

當時不僅僅是我們這些老百姓，科研人員中也有一大批篤信氣功的。不信看看當初早期氣功論文的畫風：

1986年的部分文獻。氣功治療高血壓204例，氣功影響中國思想文化，氣功影響冠心病人的血液流變學和血小板功能。而且中科院大V錢學森院士親自為氣功站隊，這一年他自己就發了至少兩篇文力挺氣功。

1991年的部分文獻。氣功和科學的貼合越來越緊密。當時氣功紅極一時，其實靠的就是不怎麼合身的「科學」外衣，和幾位大V的代言。而且這次，心細的童鞋能發現大師王林上榜了。

1996年的部分文獻。大V仍然堅持站自己的隊。另外氣功居然已經開始對航天航空做起貢獻了。看來真的很厲害。

然而，畫風突變來得就是那麼快。

其實就是一個姓李的非得作死，連累了張、嚴、胡、王等人一起發財，這TM就尷尬了。

當時的新聞報道了大量的特異功能事件：宗師嚴新發功拯救大興安嶺火災；宗師嚴新給兩彈一星元勛治病；特異功能兄妹在老山前線用透視功能看到敵人的暗堡；最搞笑的是嚴新和張宏堡兩位的鬥法，嚴新發功15分鐘讓一位病人的腫瘤消失，然後張宏堡大師的弟子發功3分鐘便達到了相同的效果，在肯定彼此雙方「氣功有效」的同時不動聲色的黑了對方一把。

1999年的那次氣功大取締其實就是個導火索，氣功大師們斂財騙色的種種醜行才是真正埋藏的炸藥，中途司馬南還抖出了胡萬林的種種行徑。當中央正式站隊反迷信時，傳統氣功已經是名存實亡了。

後來的氣功論文的畫風可以說明這一點：

之後的氣功逐漸成為了健身的一個分支被保留了下來，並且被剝離了神跡的外衣。事實證明，披著科學外衣為名搞封建迷信為實的那些活動遲早要被揭穿，那些身帶宗師光環的神棍也遲早要被釘在歷史的恥辱柱上。

如今嚴新大師仍然在美國發著SCI，試圖把氣功和現在>理論結合到一起研究。有興趣的朋友可以看看。我大致掃了掃論文，他把藥物治療等現代手段融入到了癌症治療中和氣功相輔相成，氣功和我們現在的健身氣功類似，神跡也逐漸減少。和當初的「15分鐘發功讓腫瘤消失」簡直不可同日而語。這正印證了活躍了20年的傳統氣功的消亡。

【陳敏的回答(68票)】:

2000年，在俄羅斯聖彼得堡腦科研究所對吸毒者進行了一次前所末有的戒毒治療方案，這個方案源於1998由新西伯利亞市的一家醫院醫學教授的研究。在隨後的數據跟蹤中，與以往的戒毒治療後的吸毒人員90%的高復吸率相比，這種戒毒治療後的復吸率號稱低到30%。

同年在我國廣東某腦科醫院就該方案的科研項目申請立項，2001年得到廣東省衛生廳批准，該項目的研究被列入廣東省醫學科研基金立項課題。2003年前,某腦科醫院共做此戒毒治療方案9例，其中8例為晚期癌痛形成的嗎啡依賴，1例為海洛因成癮。2003年至2004年,這家醫院共做93例此類治療。

在這一研究尚未結題的情況下，從2003年開始，全國各有多家醫院未經批准，就擅自將「研究」混為「臨床」，在病人中大量開展手術業務。一時間，媒體上對此戒毒治療的宣傳驟增，更是將其鼓吹解決吸毒人員的最佳方法。至此該治療方法 在全國各地「開花」，廣東、四川、陝西、湖南、江蘇、上海、北京等省市的20多家醫療機構紛紛開展這項治療，全國各地共有500多名吸毒者接受了治療。

這個看上去能促進人類解救無數吸毒群體的治療方案，卻於2004年11月被國家衛生部緊急叫停，硬生生給準備大幹一場的醫院踩了一腳急剎，所投資的昂貴設備也打了水票。衛生部的理由也非常充足，第一，目前該方案僅是用於醫學研究，但是許多醫院直接用於臨床服務，而目前的案例已經足夠提供研究。第二，在已經治療的戒毒人員中，已經出現很大的副作用，如失去任何情緒作用，或是性格出現異常，成為不穩定人員。

這個戒毒治療方案是通過鑽顱切斷腦毒癮記憶細胞的「腦科戒毒手術」。腦科戒毒手術」又稱「邊緣環路阻斷術」，其原理是通過兩條深入腦內的金屬針發射正負相反的電流，摧毀吸毒形成的犒賞性神經中樞，消除患者關於吸毒的身體和心理記憶，使成癮者從毒品依賴性中解脫出來。

過程就是外科醫生在患者顱骨上鑽出兩個直徑6mm的孔洞，插入一根直徑為2．5mm的小管（低溫探針），沿小管循環流動著用乾冰冷卻的丙酮。低溫探針使處於所謂「腰腦回」中的褶皺冷卻10秒鐘，這種大腦白色物質正是形成嗜好吸毒的病理中心。冰晶會使細胞破裂，同時切斷細胞之間的聯繫，因此使患者從毒品依賴性中解脫出來。

現在你應該明白，儘管手術戒毒治療率成功很高，但是副作用同樣也很大。人類對自身的大腦了解太少，而其功能實在太複雜，現階段醫學界根本無法準確定位腦內特定的區域對人類精神疾病的影響。對此手術戒毒，中國科學院院士，北京大學神經科學研究所所長韓濟生質疑說：「如果專門有一個地方是記毒品的，而不是記別的，那我們倒是很高興，把這個地方找到。可惜這種記憶不是專一的，是牽涉到很多腦的核團。如果你把這些核團都破壞了，那這個人也就沒有獎賞系統了。對什麼也就冷漠了，就沒有興趣了。」

有記者針對44名進行手術戒毒的患者，身體出現副作用的情況，作了一個統計。這裡最早手術的在3月份，最晚9月份。18人表示沒有任何變化，其餘26人均表示有不同程度的改變。10人性格異常。在這10人中，4人脾氣變暴躁，6人脾氣變冷漠。4人記憶力減退。既性格異常有記憶力減退5人。剩餘7人情況複雜。其中，湖南2人，出現智力倒退。陝西1人，記憶力時好時壞，反應遲鈍，變懶不愛說話。廣東1人，動作變慢。安徽1人，大腦遲鈍，很多慾望消失。天津1人，術後兩個月開始想喝酒。貴州1人，仍想毒品但能控制住。

這種手術戒毒，從目前的情況來看，它確實幫吸毒人員戒除了毒品，但並沒有將其恢復成正常人，多數人甚至變得更為糟糕，這不是家屬們所期待的，也不是醫學治療的最終目的。曾經很火熱的手術戒毒就此銷聲匿跡，擺在我們面前的是，如何幫助吸毒人員真正走上戒毒成功之路。

【小林的回答(32票)】:

這種問題，居然沒人提以太理論么？？

不過即使是已經被現代物理學證偽的理論，一代人的研究也不是白費，很多研究思想、實驗手段等等，還是現代物理學寶貴的遺產。同時這也是個很強烈的警示，那就是假說和實際不一定是一致的。比如現在的大爆炸、暗物質、暗能量等，其實也還都是假說，不管它們多麼貼近可能的真相，但是仍然是假說。

【叛逆者的回答(46票)】:

Precomputed Radiance Transfer，簡稱PRT。是圖形學裡面經過預計算的幫忙，讓實時渲染也可以處理複雜光源和複雜場景的方法。

PRT剛出來的時候挖了一個大坑，接著的幾年火得一塌糊塗，做一點順理成章的改進就可以發文章。很短的時間內就湧現出一個新方向，夠大家前赴後繼一陣子。

然而產業界對其的態度截然相反。因為預計算的存在，基本否定了用動態物體的可能。那幾年裡只有Halo系列遊戲用了PRT，其他遊戲寧可用Radiosity和一堆的hack來堆砌差一些的效果。

又過了幾年，坑差不多填滿了。大家也開始反省，知道這個方向只是一時的，並非長期飯票，也並不是通往實時渲染聖杯的必經之路。做的人越來越少。

【kaidiGuo的回答(15票)】:

元胞自動機？

感覺是火了幾年，以為可以以很簡單的規則實現人工智慧和超複雜決策支持系統，後來貌似是發現其實還是想太多...

【ariaroy的回答(6票)】:

EPR效應主導的納米載葯系統

原文地址:知乎

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