生物降解高分子材料在醫藥領域的研究

朝陽醫院西院 陳航

第三屆中國藥師職業技能大賽

生物材料是以醫用為目的, 用於和活體組織接觸, 且具有功能的無生命材料。生物材料包括金屬材料、無機材料和有機材料三大類。現代醫學的發展, 對材料的性能提出了複雜而嚴格的多功能要求, 這是大多數金屬材料和無機材料難以滿足的;而合成高分子材料與生物體(天然高分子) 則有著極其相似的化學結構, 具有良好的物理-機械性能, 一定的生物相容性及簡便的生產、加工成型特性,使其在生物醫用領域占絕對優勢。其中, 生物可降解高分子最引人注目。因為在人體或動物骨折的內固定、骨缺損修復、肌腱修補以及人體血管、肌肉及其它組織縫合及一些藥物釋放等方面, 迫切希望一些醫用高分子除具有一定的強度、剛度、韌性及生物學相容性外, 還必須具備一定的生物降解性,以便被生物體內吸收或排泄, 可以免除患者需二次手術的痛苦。因此生物醫用可降解高分子材料的研究越來越引起了人們的重視。生物降解高分子是指通過自然界或添加的微生物的化學作用，將高分子物質分解成小分子化合物，再進入自然的循環過程。本文對可生物降解高分子材料的應用作了簡要介紹。論述了生物降解高分子材料的研究現狀，並對生物降解高分子材料的降解機理、影響因素及其在包裝、餐飲、農業、醫藥等各個領域潛在的應用前景進行了探討。

可生物降解高分子材料(biodegradable polymeric materials)是指在一定時間和一定條件下，能被微生物(細菌、真菌、黴菌、藻類等)或其分泌物在酶或化學分解作用下發生降解的高分子材料。真正的生物降解高分子是在有水存在的環境下，能被酶或微生物促進水解降解、高分子主鏈斷裂、相對分子質量逐漸變小，以至最終成為單體或代謝成CO2和H2O。此類高分子包括澱粉、纖維素、蛋白質、聚糖、甲殼素等天然高分子，以及含有易被水解的酯鍵、醚鍵、氨酯鍵、醯胺鍵等合成高分子。生物降解高分子材料具有以下特點：易吸附水、含有敏感的化學基團、結晶度低、相對分子質量低、分子鏈線性化程度高和較大的比表面積等。按照原料組成和製造工藝不同可將生物降解高分子材料分為以下3 種：天然高分子及其改性產物、化學合成高分子及其改性產物和微生物合成高分子。天然高分子的物理或化學改性主要是通過對天然高分子的共聚或共混獲得有價值的可生物降解材料，如國外開發了乳化性、成膜性及緻密性良好的澱粉衍生物作為卡氮介微膠囊的壁材。天然高分子材料主要有膠原、海藻酸鈉、透明質酸等，其次是澱粉及纖維素衍生物如糊稻、低聚糖、甲殼質等。基於甲殼素- 殼聚糖基的可生物降解材料的新型材料也是最近研究的熱點之一；化學合成生物降解高分子材料大多是在分子結構中引入酯基結構的脂肪族聚酯而成，較成熟的有聚乳酸(PLA)、聚己內酯(PCL)等，這類材料具有良好的機械性能，且容易通過化學或物理修飾進行控制；微生物合成高分子是由微生物發酵法製成的一類材料，此法合成的生物降解高分子比較純凈，無需引入添加劑，主要有可完全生物降解的聚羥基丁酸戊酯(PHBV)、聚羥基丁酯(PHB)和聚羥基戊酸酯(PHV)等。

根據生物降解高分子材料的降解特性可分為完全生物降解高分子材料(Biodegradable materials) 和生物破壞性高分子材料(或崩壞性,Biodestructible materials) ;按照其來源的不同主要分為天然高分子材料、微生物合成高分子材料、化學合成高分子材料和摻混型高分子材料四類。高分子生物降解機理為理想的生物降解高分子材料是一種具有優良的使用性能，廢棄後可被環境微生物完全分解，最終被無機化而成為自然界中碳元素循環的一個組成部分的高分子材料。生物降解高分子材料的生物降解通常是指以化學方式進行的，即在微生物活性（有酶參與）的作用下，酶進入聚合物的活性位置並滲透至聚合物的作用點後，使聚合物發生水解反應從而使聚合物的大分子骨架結構發生斷裂成為小的鏈段，並最終斷裂成穩定的小分子產物，完成降解過程。一般高分子材料的生物降解可分為完全生物降解機理和光-生物降解機理。完全生物降解機理大致有三種途徑：生物物理作用：由於生物細胞增長而使聚合物組分水解，電離質子化而發生機械性的毀壞，分裂成低聚物碎片；生物化學作用：微生物對聚合物作用而產生新物質（CH4，CO2，和H2O）；酶直接作用：被微生物侵蝕部分導致材料分裂或氧化崩裂。光-生物降解機理是材料中的澱粉等生物降解劑首先被生物降解，增大表面/體積比，同時，日光、熱、氧引發光敏劑等使高聚物生成氧化物並氧化斷裂，分子量下降到能被微生物消化的水平。

影響生物降解的因素主要有環境因素和材料的結構。環境因素是指水、溫度、pH 值和氧的濃度。水是微生物生成的基本條件，因此聚合物能保持一定的濕度是其可生物降解的首要條件。每一種微生物都有其適合生長的最佳溫度，通常真菌的適宜溫度為20℃～28℃，細菌則為28℃～37℃。一般來說,真菌適宜長在酸性環境中，而細菌適宜長在微鹼性條件下。真菌為需氧型的，細菌則可在有氧或無氧條件下生長。材料的結構是決定其是否可生物降解的根本因素。一般情況下只有極性高分子材料才能與酶相粘附並很好地親和，因此高分子材料具有極性是生物降解的必要條件。高分子的形態、形狀、分子量、氫鍵、取代基、分子鏈剛性、對稱性等均會影響其生物降解性。另外，材料表面的特性對微生物降解也有影響，粗糙表面材料比光滑表面材料更易降解。

據有關部門預測,我國食品包裝如餐飲業、超市、蔬菜基地等,工業品包裝業如家電、儀器儀錶、醫療衛生等,在21世紀塑料包裝高分子材料需求量將達到500萬噸,按其中30 %難以收集計算,則廢棄物將達150萬噸。如果將這些不可降解塑料由可降解高分子材料代替,可為生物降解高分子材料在包裝領域開闢很大的市場。另外,龐大的一次性餐飲具的市場需求也給生物降解高分子材料帶來巨大的市場空間,如在2000年我國餐盒的使用量約150億隻,速食麵碗也在150億隻以上,還有一次性杯、碗、盤、碟等,特別是國家經貿委下達禁止生產、銷售、使用一次性發泡塑料餐具後,降解高分子材料的市場空間顯得優為廣闊。在歐洲,一些國家正在推廣一種自動「除權」的生物降解高分子材料,主要用於對存放周期有嚴格要求的商品,如藥品、食品等。使用這種包裝的商品,一旦過了使用限期,包裝物就會自己分解和散架,使此類商品自動喪失在市場流通的「權利」。研究人員還在這類降解高分子材料中加入某些染料,當「除權」日期臨近時,包裝物的顏色會出現異常變化,以提醒消費者。這為生物降解高分子材料的應用開闢了新的途徑。現目前用於包裝、餐飲行業的生物降解高分子材料有甲殼素/殼聚糖及其衍生物、聚(3-羥基丁酸酯)(PHB)及其共聚物(聚3-羥基丁酸酯-co-3-羥基戊酸酯)(PHBV)等,開發的產品主要有包裝袋、食品袋、快餐餐具、飲料杯等。

生物降解高分子材料的第二大應用領域就是在農業上。可生物降解高分子材料可在適當的條件下經有機降解過程成為混合肥料,或與有機廢物混合堆肥,特別是用甲殼素/殼聚糖製備的生物降解高分子材料或含有甲殼素/殼聚糖的生物降解高分子材料,其降解產物不但有利於植物生長,還可改良土壤環境。我國是農業大國,每年農用薄膜、地膜、農副產品保鮮膜、育秧缽及化肥包裝袋等的用量很大。農作物地膜覆蓋面積在2000年就超過1億畝,地膜需求量50萬噸,並以每年20-30 %速度增長;化肥包裝袋在2000年為23萬噸,估計到2005年會增至36萬噸;如此大的用量造成了大量的不可降解的廢棄物,既污染了環境又浪費了高分子材料。如果用可生物降解高分子材料代替,農用地膜可在田裡自動降解,變成動、植物可吸收的營養物質,這樣不但減輕環境的污染,有益於植物的生長,還可達到循環利用的目的。在農業領域目前已開發的產品主要有地膜、育苗缽、肥料袋、堆肥袋等。

目前，應用最廣，發展最快，研究最熱的當推醫用生物降解高分子材料。在醫療中應用最廣泛的是醫用塑料材料和醫用橡膠製品。而生物降解高分子材料在醫藥領域上的另一項重要應用是藥物控制釋放，其作為藥物控制釋放載體的研究吸引了世界各國的研究工作者，成為研究的熱點。用生物降解高分子作為載體的長效藥物植入體內，在藥物釋放完之後不需要再經手術將其取出，這可以減少用藥者的痛苦和麻煩。因此生物降解高分子是抗癌、青光眼、心臟病、高血壓、止痛、避孕等長期服用藥物的理想載體。目前作為藥物載體被廣泛研究的生物降解性高分子有聚乳酸、乳酸-己內酯共聚物、乙交酯-丙交酯共聚物和己內酯-聚醚共聚物等脂肪族聚酯類高分子,此外還有海藻酸鹽、甲殼素、纖維素衍生物等天然高聚物。生物降解高分子在生物醫用領域的另一重要應用是作為體內短期植入物，如用生物吸收的聚乳酸、膠朊製成的手術縫合線，可以免除手術後再拆線的痛苦和麻煩。用聚孔酸製成的骨釘、骨固定板，可以在骨折痊癒後不需再經手術取出，從而可大大減輕病人的痛苦，在一定程度上也可以緩和醫院床位緊張的矛盾，對個人和社會都具有重要的意義。用生物降解高分子材料製成胃腸道吻合套，可以改革現行手術的縫合或鉚合過程，從而防止現行手術中經常發生的出血、針孔泄漏、吻合口狹窄和粘連等手術問題，還可大大縮短手術時間。用生物可降解可吸收材料作為神經修復和青光眼手術材料的研究亦是國際上近年來競相研究的重要課題。生物降解高分子材料還可用於醫用抗黏劑、血管移植和人造皮膚等。明膠和谷氨酸共聚物水凝膠作為軟組織的抗黏劑也已見報道。大量商業用的人造皮膚是用膠原蛋白、甲殼質、聚L-亮氨酸等酶催化生物降解材料。就目前來看，生物降解性高分子材料有著極其廣泛的應用。醫用高分子是一門生命科學、材料科學與高分子化學交叉的新興學科，它是功能高分子中最重要和發展最快的一個領域，也是高分子科學的前沿。目前在醫用可生物降解高分子材料的研究中，有以下幾方面趨勢：醫用可生物降解高分子材料的應用領域將進一步拓寬。各種性能更優異的共聚物、微孔材料、複合材料的研究將得到強化。對可生物降解材料的特性和降解產物的生物效應的研究尚需加強。生物技術在醫用高分子的合成方面具有很大的應用前景。此外，開發安全的生物降解材料添加劑及不需添加劑的降解性高分子材料也是這一領域的重要研究課題。儘管我國在高分子材料的應用上起步較早，但是與發達國家相比，我國醫學使用高分子材料的應用研究還有待於提高。目前研究的領域主要是由高分子材料製成的醫療器械以及高分子材料被用作藥物載體、緩釋製劑等。隨著生物醫學技術和高分子材料學科的發展，製備仿生和智能化的高分子材料醫用器械，是增進人體健康、延長壽命重要舉措，因此具有很大的發展前景。而另一方面利用高分子材料獨特的優異性，製備具有無副作用、無毒性、劑量小、療效高、價格便宜的高分子藥物將會有巨大的發展前景。

組織工程學是近10年來新興的一門交叉科學，它是應用工程學的原理和方法來了解正常和病理的哺乳類組織結構-功能關係，以及研製生物代用品以恢復、維持或改善其功能的一門科學。組織工程等技術的創立標誌著生物醫學材料科學的發展進入了一個嶄新的階段。組織工程的核心是建立由細胞和生物材料所構成的三維複合體，其中由生物材料所構成的細胞支架的作用是為細胞增殖提供空間，使細胞按照生物材料支架的構形分化、增殖，最終成為所要求的組織或器官。因此，細胞支架不但應使細胞能進行氣體交換、排除代謝廢物，同時還能為細胞增殖提供營養物質。組織引導再生(guided tissue regeneration, GTR)是近幾年發展起來的一項促進組織再生性癒合的新理論及新技術，醫用組織引導再生材料的研究是國內外生物材料研究的熱點之一。我們所期待的降解材料是先選擇性地引導組織再生，當這一過程完成時，材料完全降解或被組織吸收。據Fleisher、Magnusson、Blumenthal等的研究報道，乳酸與乙交酯共聚物膜、聚乳酸膜和膠原膜等是一類較理想的GTR材料。孫毅等報道聚吡咯在神經組織、皮膚、肝臟、腎上腺、骨和血管中都有廣泛的應用。此外，聚乙交酯(PGA)、聚乳酸(PLA)及乳酸與乙交酯的共聚物(PLGA)用於組織工程進行肝的再生，具有很好的生物適應性。

生物降解高分子材料除了在包裝、餐飲業、農業、醫藥領域的應用外,在一次性日用品、漁網具、尿布、衛生巾、化妝品、手套、鞋套、頭套、桌布、園藝等多方面都存在著潛在的市場,有很好的發展前景。

藥用高分子化合物及高分子藥物的發展，不僅改變了傳統的用藥方式，開闢了藥物製劑學的新領域，豐富了藥物的類型，而且對製劑學與藥理學提出了大量的新問題。新型高分子材料的研發和應用對我國傳統醫藥產業的技術改造和技術創新。以及高新技術醫藥新產品的開發有著強有力的推動作用，高新技術醫藥新品將是我國醫藥行業開拓國內市場，進軍國際市場的重要棋子。我國藥用高分子材料的研究還處於發展階段,部分研究雖然緊跟和接近國際水平,但總體上仍存在一定差距,基礎研究薄弱,研究思路缺少創新性,對體內轉運、細胞攝取等機制的探求不夠深人,材料研究與藥物新劑型及製劑的研髮結合不夠緊密等問題不容忽視。隨著材料科學基礎研究的日益深入和可控的聚合技術以及組合化學、點擊化學等新方法在高分子材料設計與合成中的應用,未來我國藥用高分子材料研究應從深度和廣度上逐漸擴展,提高我國高分子藥用材料的總體研究水平。

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