醫藥史上的「反應停」事件與早孕反應

最近看了Arthur Hailey的小說《烈葯》（Strong Medicine），書中有個橋段，主人公西莉亞就職的醫藥公司菲爾丁-羅斯公司準備上市一種新葯沙利度胺，這種葯能夠治療懷孕早期的嘔吐反應，是西莉亞阻止了沙利度胺在美國的上市，隨後不久在歐洲國家爆出了服用沙利度胺的產婦產下了海豹肢畸形胎兒。其實這個葯還真不是Arthur Hailey杜撰出來的，在醫藥史上真有其事，史稱「反應停」事件。

1953年，瑞士的一家名為Ciba的藥廠（現製藥界巨頭瑞士諾華的前身之一）首次合成了一種名為沙利度胺（反應停）的藥物。此後，Ciba藥廠的初步實驗表明，此種藥物並無確定的臨床療效，便停止了對此葯的研發。

聯邦德國一家名為德國格侖南蘇製藥廠購買了沙利度胺的專利，他們發現沙利度胺有一定的鎮靜安眠作用，首先作為安眠藥治療失眠，後又將其用做抗驚厥藥物以治療癲癇，但療效欠佳，還嘗試過將沙利度胺用做抗過敏藥物，均未取得令人鼓舞的療效。

研究人員在這兩項研究過程中發現，沙利度胺對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。此後，在老鼠、兔子和狗身上的實驗沒有發現反應停有明顯的副作用（事後的研究顯示，其實這些動物服藥的時間並不是沙利度胺作用的敏感期），格侖南蘇製藥廠便於1957年10月1日將沙利度胺以「反應停」的名稱正式推向了市場。

此後「反應停」便成了「孕婦的理想選擇」（當時的廣告用語），在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。「反應停」被大量生產、銷售，僅在聯邦德國就有近100萬人服用過「反應停」，「反應停」 每月的銷量達到了1噸的水平。在聯邦德國的某些州，患者甚至不需要醫生處方就能購買到「反應停」。

自1957年第一個因為「反應停」而發生海豹肢的嬰兒（因這種畸形的嬰兒都是短肢畸形，形同海豹，被稱為「海豹肢畸形」）在聯邦德國出生。隨後，原本少見的「海豹肢」在德國出現的機率提高了200倍，這些有海豹肢的嬰兒的母親都服用過「反應停」。1961年，這種癥狀終於被證實是孕婦服用「反應停」所導致的。於是，該葯被禁用，然而，受其影響的嬰兒已多達1.2萬名。

幸運的是，在美國引進銷售這一藥品的梅瑞公司在向FDA申請批准「反應停」上市時，當時的負責審批「反應停」的弗朗西絲·凱爾西醫生，一位畢業於芝加哥大學的藥學博士，一直極力反對「反應停」在美國上市，她聲稱：「反應停」不能挽救生命，把這種藥物拿出去銷售對患者沒有好處。隨著歐洲出現大量的海豹肢畸形胎兒的出現，美國總統肯尼迪決定站出來支持FDA，凱爾西也由此成為阻止「反應停」進入美國的英雄，成功保護了美國患者，並獲得白宮頒發的獎章。

「反應停」事件也促進了美國對藥品上市制度的改革，1962年，美國頒發新法律，要求藥品上市之前，要制定合理的藥品試驗計劃，並在實驗過程中遵循嚴格的科學原則。

其實，人類的早孕反應應該是對胎兒的一種保護，自受精卵在母體子宮壁上著床開始，隨著卵泡的發育，胎盤的形成，胎兒和母體之間以臍帶相聯繫，臍帶給胎兒帶來營養，帶走胎兒生長發育產生的廢物，也把胎兒和母體隔絕起來。但胎盤和臍帶只能阻止一些大分子，對於一些有害的小分子是不能阻止的。而在早期，胎兒非常脆弱，所需營養也很少，所以通過早孕反應，讓母體儘可能的少進食，以減輕有害物質對胎兒可能的傷害。隨著胎兒的逐漸生長發育，抵抗力也日益增強，營養需要量增加，自懷孕第12周開始，早孕反應會逐步減輕，儘管仍有50%的孕婦在懷孕第15周仍有嘔吐反應，但嘔吐癥狀最終會越來越少。母親付出了孕吐的代價，卻保護了胎兒的正常生長發育。這也是人類在進化過程中形成一種保護機制。故很多人主張早孕反應是一種懷孕過程中正常的生理現象，不需要特別的干預，隨著胎兒的生長發育，嘔吐癥狀會逐漸自限。

當然，「反應停」這個藥物也並不是一無是處，早在1965年，一位以色列醫生髮現「反應停」當作安眠藥治療6名患麻風性皮膚結節紅斑（為患麻風病後生長於患者皮膚的一種疼痛劇烈的結節，是機體對麻風桿菌產生的一種過度的免疫反應）而長期失眠的麻風病患者時意外地發現，「反應停」可以有效地減輕患者的皮膚癥狀。而在此之前，醫學界雖然找到了可以有效地殺滅麻風桿菌的藥物，但一直沒有找到緩解麻風患者此種過度的免疫反應的方法。這位以色列醫生將自己的發現公之於眾，並同時提醒醫學界人士，在對「反應停」的副作用保持高度警惕的同時，也應該想到「反應停」可能對其他由免疫反應異常引起的疾病也有治療效果。為此，在此後的數十年間，世界各地的科學家們一直沒有放棄對「反應停」的臨床研究。

科學家們也逐漸發現，「反應停」對結核、紅斑狼瘡、艾滋病導致的極度虛弱和卡波濟肉瘤、骨髓移植時發生的移植物抗宿主病以及多發性骨髓瘤等多種疾病都有一定的療效。人們對「反應停」的認識開始發生了變化。

1991年，美國洛克菲勒大學的科學家們在研究中發現，發生過度免疫反應的麻風病患者的血液中一種免疫調節因子（TNF—α）的含量很高，他們便推測「反應停」對此種反應的良好療效就是因其對TNF—α有作用。1992年，他們終於證實「反應停」確實能夠減低機體合成這種免疫調節因子的能力。

1995年，美國的兩家製藥公司發現「反應停」還具有抗血管生成的作用。

在1998，美國FDA在醫學界的強烈要求及大量臨床實驗的有力支持下，批准將」反應停」用於治療麻風病的皮膚損害。

目前，醫學界已嘗試「反應停」治療50多種疾病，銷售出的「反應停」僅有約1%是用於治療麻風病，約92%的「反應停」在用於癌症的治療。在我國，「反應停」目前已被醫學界人士逐漸恢復為本名「沙利度胺」。在臨床醫生的嚴格指導下，我國眾多皮膚科、免疫科和腫瘤科的患者正在接受著沙利度胺的治療。

「反應停」事件可以說是20世紀規模最大的、世界性的、最悲慘的藥物災難。人類發明的化學藥物，既給人類帶來了極大的益處，但也給自己造成了意想不到的傷害，對化學藥物的盲目依賴和濫服藥物，也給人類造成了不應有的悲劇。對藥物的認識也是一個逐漸發展的過程，經過研究的深入，或許沙利度胺會在疾病治療中找到就有的位置，達到應有的療效。

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