從「BAM」到「BRAIN」：美國「腦計劃」借鑒

圖片來自brainfacts.org

編者按：

如今人類對自然的控制能力越來越強，人們也越來越想了解「控制自身的器官」——大腦。2013年4月，美國奧巴馬政府宣布啟動美國腦計劃。幾乎在同時（2013年初），歐盟宣布「人腦工程」作為其未來10年的「新興旗艦技術項目」。隨後，日本和其他國家也相繼啟動了自己的腦計劃。一時間，世界各國開始了一場「腦科技」競賽，「腦計劃」被看作是可以和「人類基因組計劃」相媲美的大科學項目。在此大背景下，中國「腦計劃」也呼之欲出。

2016年底，美國召開了「腦計劃」第三次年會。年會邀請了受該計劃資助的500多名學者，以報告和牆報的形式介紹自己的最新進展。除了美國本土的專家，年會還邀請了歐洲、加拿大，以色列和日本的專家。清華大學教授魯白作為被邀請的唯一一位來自中國大陸的科學家，在會上作了學術報告並參與討論。本文是魯白教授對美國「腦計劃」的介紹和對中國「腦計劃」的思考。

撰文 | 魯白（《知識分子》主編、清華大學教授）

責編 | 李曉明

美國「腦計劃」的起因與發展

美國的「腦計劃」，有一個奇葩的起始，是在科技界紛亂的反對聲音中才找到方向。

2012年初，奧巴馬總統科技政策辦公室找到基因組學，腦科學，合成生物學，納米技術等方面的著名科學家，希望他們提一個類似人類基因組計劃那樣的腦科學計劃。經過一番醞釀，這些科學家提出了一個名為大腦活動圖譜繪製（Brain Activity Mapping，BAM）的計劃，即通過記錄各種腦活動中涉及的每一個神經元的每一個動作，來繪製出第一幅囊括大腦所有活動的詳圖，其最終的應用包括通過直接改變神經迴路中的電活動來改變人腦功能和治療腦疾病。

同年4月，奧巴馬在國情咨文的基礎上宣布要啟動該計劃。即刻在美國科技界引起軒然大波，眾多科學家紛紛表示反對。在紛亂的反對聲音中，意見主要集中在兩點：一是在設計BAM的過程中，並沒有經過廣大科學家的深入討論；它只是少數專家和白宮科技顧問們閉門造車的結果。因此，該計劃到底是不是可行，有多大意義，還值得商榷。二是白宮的科技政策辦公室可以決定要不要做、制定政策或提出法案，但不應該決定要做什麼、怎麼做、或者參與管理具體科學項目的實施。其中反對最強烈的是一位做線蟲研究的著名女遺傳學家、洛克菲勒大學教授Cori Bargmann。

洛克菲勒大學教授Cori Bargmann。來源：rockefeller.edu

面對批評，奧巴馬決定由美國國立健康研究院（NIH）作為領導機構，組織協調美國腦計劃，吸收平衡各方意見。他點名任命了NIH的院長Francis Collins負責該計劃，因為此人曾經領導了美國的人類基因組計劃，得到了科學家們的認可和各界的賞識。Collins隨後組織了由NIH牽頭，能源部、自然科學基金會（NSF）和國防部等部門共同參與制訂美國腦計劃。一開始他就做了一件非常出色的工作，成立了一個由多位有全局觀念和戰略眼光、有公心的著名腦科學家組成的專家委員會。他認為，腦計劃要做什麼、如何做，要由科學家們討論得出，不能由政府部門制定。之後，他任命了兩個科學家做專家委員會共同主席，一個是德高望重的靈長類認知研究專家、斯坦福大學教授Bill Newsome，另外一個就是對BAM提出尖銳批評的Cori Bargmann。這是一個非常有趣的美國式的化解意見方式：你的意見最大，就讓你來做主席，參與和主持整個工作的進行。Newsome和Bargmann作為共同主席，邀請了20多位舉世公認的腦科學不同領域的學術領袖參加專業委員會。為了避嫌，專家委員會成員不能申請腦計劃的基金。

NIH的院長Francis Collins。來源：NIH

William T. Newsome（昵稱Bill Newsome）。來源：hhmi.org

專家委員會提出來一個非常創新的組織研討方法：每次開會前先確定一個主題，廣泛徵集神經科學界對該主題的意見；開會時網上直播整個過程，全美國的科學家們都可以看到專家委員會成員對每一個主題的討論；各地的科學家們還可以進行網上互動，提出問題，看法和意見；會後又有書面提意見的機會。經過十幾輪這樣的討論，最後形成了美國「腦計劃」的定位、方向、目標以及里程碑和時間表，並將整個計劃向全社會公布。

經過反覆的討論，「腦計劃」專家委員會決定放棄之前提出的「BAM」計劃。他們認為，在腦科學中還沒有一個像「全基因組測序」那樣具有明確終點的大科學問題。而在有限的可預見的時間內完成「腦活動中涉及的每一個神經元的每一個動作」的記錄，從技術上看是非常不切實際的。因此，美國「腦計劃」決定以技術開發為主導，更名為 「BRAIN」，即「推進創新神經技術腦研究計劃」。該計劃將大致遵循先開放新技術，新工具和新方法，再實現以下七條目標：

1） 對神經元和神經膠質細胞類型進行全面、系統普查，並開發工具來記錄、標記和操縱這些神經元；

2） 改進各種技術，繪製從突觸到整個大腦、解析度不同的各個層次的神經環路圖；

3）開發和應用大規模監測神經活動的方法，生成大腦工作的動態圖像；

4）證實因果關係：採用能夠精確改變神經環路動態的干預工具，將大腦活動與行為相關聯；

5）確定基本原理：通過開發新的理論和數據分析工具，獲得了解心理過程生物學機制的基礎概念；

6）推動人類神經科學發展：開發創新技術，以了解人類大腦並治療腦部疾病 ；創建並支持整合的人腦研究網路；

7）從「BRAIN計劃」到大腦：整合新技術、新方法，發現神經活動的動態模式如何轉化為健康和疾病中的認知、情感、知覺和行為。神經環路及轉基因模型。

圖片來自brainfacts.org

美國「腦計劃」的最新進展和成果

2016年底召開的美國腦計劃第三次年會，邀請了四位大科學家做主題演講，讓人印象最深的是美國休斯研究所的Karel Svoboda教授。他所在的Janelian Farm研究所，展示出幾個鮮明的特點：

他們比較注重神經技術的開發（比如神經遞質的熒游標記物）；

擅長「任務導向型」研究（有明確而可衡量的目標，緊扣主題而可實現的計劃，以及明確的進程時間表）；

人才結構方面引進了不少做物理和工程的專家，提倡學科交叉；經常做一些多學科協同作戰的技術課題（比如研發新一代可以大面積觀察快速變化的熒光顯微鏡），等等。

Svoboda提出一個觀點：對新技術新方法的研究，不應該拿發表文章的數量和影響因子來衡量，而應該看重技術的應用和推廣範圍和速度。為此，所里建立起一套新的神經科學技術的開發方式，一個研究者可以組織所內甚至所外的不同領域的科學家，形成一個臨時團隊，設立非常具體的目標，開發完成後，團隊立刻解散。開發了新的技術都不能只給自己用，必須要立刻傳播給全世界各地，讓大家免費使用。開發成功後，團隊成員報酬豐厚，但是評價技術的標準只有一個：技術是否被快速而廣泛地應用。

Karel Svoboda。來源：janelia.org

年會分為三天，每天分四組平行邀請報告，其他的研究成果用牆報的形式展示。三年以來美國的「腦計劃」已經初見成效，主要表現在四個方面：

1. 記錄技術：

研究神經元的電活動，傳統方法是用一根電極，記錄單個神經元的放電情況。這就像大海撈針，單個神經元的活動很難準確反映眾多神經元所介導的某種行為。目前的努力是用幾十個至幾百個電極，同時記錄和解讀神經元的活動。另一種是光學的方法，譬如說鈣成像可以同時記錄一個小範圍內幾千個神經元的電活動。但是往往需要將動物固定在顯微鏡下看，動物不能動。現在用3光子，鏡頭矯正等技術，可以觀察到大面積腦區內的神經元放電。用微型植入式鏡頭，則可觀察動物在行動時的電活動。功能磁共振一般只能間接而粗略地觀察某個腦區的神經活動，而且機器龐大而昂貴。近年的技術將磁共振變得小型化、攜帶型、可移動，甚至與PET結合可同時檢測神經遞質釋放。超聲波記錄是本次會議的一個亮點。電極和光纖都需要進入大腦，是侵入式的。超聲波有較好的組織穿透力，是非侵入式的。現在有各種創新，將超聲技術用以觀察神經元活動。當然，以上這些技術還在研發初期，目前還沒有一種技術可以被廣泛應用。但是在年會上展示的眾多新型記錄技術，前景非常看好。

舉兩個令人鼓舞的例子。加州理工學院的汪立宏教授用聲光成像（Photoacoustic Tomography）來觀測在體神經元活動，其原理是用激光脈衝射入深層腦組織，神經細胞表面就會產生震動，在體外設置接收並分析這些震動發出的超聲就可以重構出圖像。這種方法可以非侵入地記錄在體神經元的活動，是當下非常看好的技術。加州大學大衛斯分校的Tian Li教授，通過對細菌PBP蛋白的改造，讓它變得能和五羥色胺（5HT）結合，再接上綠色熒光蛋白，就可以實時觀測腦內5HT的釋放。這種方法推廣後還可能檢查其他神經遞質。

汪立宏。來源：caltech.edu

2. 刺激技術

刺激神經細胞從而改變腦活動和行為是神經科學的另一大手段。長期以來一直是將電極插入某個腦區，給電刺激使神經細胞發生反應。近10年光遺傳學已經基本取代電極刺激，因為光敏蛋白可以通過遺傳學手段表達到特定的神經細胞。其缺點就是光纖維也需要插入腦中。根據光刺激的這個思路，目前一些實驗室利用生物體內蛋白的生物發光，對特定神經元進行刺激，以求實現非侵入式刺激。超聲波可以穿透頭骨和腦組織。很多實驗室在努力開發超聲刺激，研究工作非常活躍。與光電聲技術相比，磁場技術具有的獨特優點就是穿透力強、衰減慢，因此可以無損傷地影響神經元活動。一些學者用納米磁珠來激活機械敏感性離子通道，以期實現刺激神經元的目的。另一個研究熱點是尋找磁感應蛋白，這樣外加磁場時就可以控制神經元的活動。這是一個非常令人關注的領域。

3. 分析技術：

這次年會上最為引人注目的課題之一是單細胞的基因表達和標註技術。目前關注的熱點是：

1）開發大數據整合分析神經元記錄數據的方法，包括影像學數據平台和電生理記錄的數據平台，這些數據將有利於推進計算神經科學的發展，也可以作為將來機器學習診斷多種神經疾病的樣本庫。

2）單細胞的基因表達和標註技術，解決神經元的種類和功能之間聯繫這一關鍵問題。目前走在前沿的是Allen 腦研究所的曾紅葵教授, 他們用單細胞測序技術，做整個小鼠皮層和下丘腦的神經元表達譜，並結合細胞的形態，連接和電生理特性進行一種全新的細胞分類，可能會對整個神經科學產生衝擊。

曾紅葵。來源：腦與認知科學國家重點實驗室

4. 各種技術在腦功能和行為發麵的應用：

儘管技術開發尚處在早期階段，已經有不少神經科學家利用已經開發的新技術來重新認識腦功能和行為。舉例來說，普林斯頓大學的青年科學家Ilana Witten教授，用VR可以模仿環境代替工作記憶的行為學範式，並用大面積高精度成像技術實時觀察整個大腦皮層在工作記憶時的神經細胞，甚至嘗試改變部分腦區神經細胞電活動的方法，觀察工作記憶是否受影響。這是我見到的極有創意的工作。

小鼠腦中的神經元。來源：Winkle, et al. The Journal of Neuroscience, 2016

對中國腦計劃的借鑒意義

從歷史上來看，一個顛覆性新技術出現時，會推動神經科學前進一大步。例如，膜片鉗技術使得離子通道和細胞電生理研究經歷了十幾年的繁榮；還有熒光蛋白，基因敲除，等等。但是，以前是單個技術開花結果，現在是百花齊放，很多技術加在一起有可能使腦科學研究有一個前所未有的爆發性發展，使我們更深一步認識高級腦功能，解釋行為，也給腦疾病的診斷和治療帶來跨越式的進步。注重技術開發也許是中國腦計劃需要借鑒的一個重要方面。

跨界和學科交叉是美國腦計劃另一個顯著特點。很多之前不做腦研究的化學家、物理學家、工程師，由於該計劃的支持、吸引而進入腦科學領域，與神經科學家合作，從全新的角度，用過去幾十年都無法想像的方法手段，從多個層次展示了腦的奧秘。這種學科交叉和跨界合作帶來的創造力的爆發令人振奮，也讓我切身體會到的，中國的腦計劃，應該設計出新的鼓勵機制和評價標準，促進跨學科的合作。

以目標或任務導向的課題或項目，在美國腦計劃中呈現出越來越多的不凡表現。這種做法可能起源於Allen腦研究所。當年他們曾經用比NIH少一半的時間，一半的錢，將鼠腦的一萬多條基因表達的定位全部做出來。這是通過一個較大的團隊分工合作實現的。有人做腦切片系列，有人做基因探針，有人專做雜交，也有人管圖像記錄影像照相，分析，最後還有人把它組裝起來。這樣做的效率高，質量也好。在腦計劃中他們繼續發揮做「任務導向性」課題的優勢，完成了鼠大腦皮層的精細連接圖譜，目前正在做鼠的大腦中所有抑制性神經元的形態、電生理、單細胞基因表達譜，希望對這類重要的神經元做出全新的系統分類。這類任務導向性的工作需要較大團隊的協作，要運用現代化的項目管理方式，要求有明確而可衡量的目標，緊扣主題而可實現的計劃，以及明確的方法和進程時間表。在中國的腦計劃中，可以考慮一部分「任務導向性」課題，譬如中國人老年痴呆症大腦中單個神經元基因表達譜，靈長類皮層連接圖，等等。

由科學家而不是政府官員或科技管理人員來定方向，是中國腦科學計劃非常需要學習借鑒的做法。中國在科研管理上已經有了長足的進步，尤其是在同行評議來評審課題申請方面。但這只是在課題已經決定要做，大家在申請的時候。在如何立項，如何管理，這些仍然非常欠缺，早期的諮詢不夠。很多決定是長官（包括一些長期脫離一線研究的資深科學家、院士）意志，拍腦袋決定的。如何組織具有全局觀念和公心的、有國際學術地位而且還在科研一線工作的戰略科學家組成的專家委員會，如何讓廣大科學家通過深入的討論來決定做什麼、怎麼做、如何來考核評價腦科學計劃的成果，這些都是需要深入思考的。政府起到的只是組織和支持的作用。中國的神經科學家的數量要比美國少得多。美國的神經科學會有44000名會員，而中國可能只有4000人，水平也與美國有較大差距。中國要施行腦計劃，建議多聘請國外的已經參與美國腦計劃討論的科學家，諮詢他們的建議。

中國腦計劃需要充分利用自己的資源，規划具有特色的研究計劃。現在一些新技術開發，過幾年會逐漸走向成熟和應用。在這個過程中，會開始逐漸關注腦認知的原理和機制，特別是高級腦功能，比如計算和數字概念，自我意識，想像，或者其他與高等動物差距很大的行為，這些是用小動物（鼠類）無法研究的。因此，使用靈長類動物做研究就顯得非常重要。長期以來，靈長類研究進展不大，其中很大一個原因是技術不夠。腦計劃開發的新技術新方法，一定會在靈長類腦研究中結出碩果。中國具有豐富的靈長類動物資源。也許可以利用美國腦計劃所開發的新技術來研究靈長類腦的連接、發育、電活動以及高級腦認知行為，為世界腦科學做出獨特的貢獻。

我注意到，在美國的腦計劃整個研究中，好像缺乏互聯網、大數據、人工智慧、增強現實（AR）、虛擬現實（VR）的應用，而這些恰恰是在中國近些年來發展得非常好的地方。例如，中國腦疾病病人的數量遠遠超過美國，可能產生的大數據，如果得到很好的、規範的利用，可以使中國腦科學獲利。也許在中國腦計劃和未來的腦科學的發展中，可以考慮拿出一部分資源來支持上述幾個優勢方向，應用到腦科學的研究中去。也許這樣的結合，能夠走出一條有中國特色的腦科學研究道路。

本文系《知識分子》與《科技日報》聯合出版的系列專欄文章。

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