世界防治結核病日 盤點近年來結核病研究領域的亮點成果

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今年3月24日是第22個世界防治結核病日，今年的結核病日的宣傳主題是「社會共同努力，消除結核危害」。2016年，世衛組織報告全球1040萬人患結核病，2015年有180萬因結核病死亡，如今結核病已經成為世界上最大的傳染病殺手，這種疾病深深植根於人權和尊嚴受限的人群中。

近些年來，科學家們在結核病研究領域取得了很多突破性的進展，本文中小編就對此進行了整理，與各位一起共同學習！

【1】Nat Genet：全球科學家通力合作在結核病研究上取得重大突破！

doi：10.1038/ng.3704

肺結核是威脅全球公眾健康的一種疾病，對患者治療通常需要數月，而且截止到目前為止，針對肺結核並沒有有效的疫苗來進行預防；多種不同的結核分枝桿菌在全球很多地方都存在，而且其具有不同的地理分布，僅有所謂的菌株譜系4是在各大洲都存在的，在每年新發的1000萬感染者和死亡的200萬患者中，大部分個體都是因這類菌株而感染。

近日，一項刊登在國際雜誌Nature Genetics上的研究報告中，來自全球56家研究機構的75名科學家通過聯合研究對來自數千名結核病患者機體中結核分枝桿菌的遺傳組成進行了深入分析，研究者發現，結核分枝桿菌譜系4型在遺傳學上能夠被分為多個子譜系，某些子譜系菌株在全球均有分布，而其它菌株則主要受限於地理學分布。

研究者指出，結核分枝桿菌往往會被分為全球分布的通用型菌株和重點關注局部生態環境的特殊菌株；結核分枝桿菌有著獨特的特性，其幾乎不會改變它們自身的抗原，而且細菌也能夠被機體免疫系統有效識別，一旦機體強烈的免疫反應發生就會影響肺部的健康，進而促進感染者咳嗽，同時結核分枝桿菌還能夠在人群之間有效地傳播。

【2】mBio eLife：利用小型3D球體模型就能夠有效抵禦結核病

doi：10.7554/eLife.21283 & doi： 10.1128/mBio.02073-16

近日，來自南安普敦大學等機構的研究人員通過研究開發了一種在實驗室用於研究人類機體感染的新型3D模型，文章中研究人員利用靜電封裝技術製造出了一種小型3D球體，其能夠在被結核分枝桿菌（TB）感染的人類細胞中產生密切反映患者機體疾病的狀況，相關研究刊登於國際雜誌mBio和eLife上。

這種新型3D球體能夠幫助研究人員深入研究機體感染結核病時所發生的事件，同時研究者也希望基於本文研究結果開發出新型的抗生素療法和抵禦結核病的疫苗。研究者Paul Elkington教授說道，這是結核病研究領域的一項重大研究進展，這種3D球體能夠在膠原蛋白基質中被創建以便其看起來和人類肺部非常相似，與此同時也能夠產生一種特殊環境來使得治療患者的特殊抗生素能夠有效殺滅引發肺結核的細菌，目前這在其它2D模型系統中還無法實現，這種新系統或將加速研究人員尋找治療人類結核病新型療法及開發疫苗的速度。

【3】Science：利用小分子SMARt-420逆轉結核分枝桿菌的抗生素耐藥性

doi：10.1126/science.aag1006

在一項新的研究中，來自瑞典、法國、比利時和瑞士的一個研究團隊發現一種方法逆轉對一種用於治療肺結核的抗生素藥物產生的耐藥性。在他們發表在2017年3月17日的Science期刊上的論文中，該團隊描述了他們如何篩選激活用於活化ethionaide的不同通路的化合物。Ethionaide是一種被用來治療肺結核的前體分子，在體內經過代謝後產生一種真正有療效的藥物。

開發治療細菌性感染的抗生素已明顯地讓這個世界變得更加健康。不幸的是，隨著時間的推移，細菌不斷地進化出挫敗這些抗生素的能力，從而讓我們再次處於危險當中。也正因如此，科學家們一直在尋找新的療法，或者在一些情形下，利用新的技術讓舊的療法再次起作用。在這項新的研究中，這些研究人員發現一種方法讓ethionaide再次有效地治療被耐藥性結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）菌株感染的病人。

【4】Nature子刊：科學家有望開發出治療肺結核的靶向性藥物

doi：10.1038/nchembio.2254

近日，一項刊登在國際雜誌Nature Chemical Biology上的研究報告中，來自普渡大學的研究人員通過研究發現了攔截機體免疫系統對肺結核產生反應的機制，這或許就為科學家們提供了一種新型藥物靶點來幫助開發治療肺結核的新型藥物。文章中研究者闡明了結核分枝桿菌如何關閉人類細胞對細菌產生的免疫反應。

肺結核是一種因感染結核分枝桿菌而引發的傳染性疾病，該疾病往往會引發咳嗽、發燒、盜汗、體重降低，疾病嚴重時甚至會引發個體死亡。當結核分枝桿菌進入到人類細胞中時，細菌DNA和其製造的c-di-AMP就會提醒宿主細胞細菌的存在，人類細胞隨後就會通過產生一種名為cGAMP的信使分子來產生反應，從而放大機體的免疫反應，進而殺滅細菌。

同時人類細胞還能夠產生一種名為ENPP1的分子，這種分子能夠降解cGAMP分子，這樣一來就會關閉機體細胞同免疫反應之間的通訊。研究者Sintim說道，免疫反應往往由活性氧以及氮分子參與，其能夠殺滅細菌但同時還會誘發機體間接的損傷，或者殺死宿主細胞，這是應對細菌的一種精細化反應，一旦被細菌「察覺到」其就會關閉機體這種反應。

【5】Cell：揭示抗體在控制肺結核中的作用

doi：10.1016/j.cell.2016.08.072

在一項新的研究中，來自由美國麻省總醫院、麻省理工學院和哈佛大學聯合組建的拉根研究所（Ragon Institute）的研究人員發現證據證實抗體保護可能有助控制導致肺結核（TB）的細菌感染。他們描述了靶向活動性肺結核患者和潛伏性肺結核患者體內的肺結核菌的抗體在結構和功能上存在的一致性差異，其中潛伏性肺結核患者並不產生癥狀，也不能夠傳播疾病。這些發現可能導致更好的方法來區分活動性肺結核和潛伏性肺結核，以及可能導致人們開發出更有效的疫苗來抵抗這種每年殺死150萬多人的疾病。相關研究結果於2016年9月29日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「A Functional Role for Antibodies in Tuberculosis」。

論文共同第一作者、拉根研究所研究員Lenette Lu博士說，「到2030年終結肺結核是世界衛生組織新實施的可持續發展目標之一。一種更加有效地抵抗肺結核的疫苗可能能夠實質上促進這一目標實現，影響著全世界每3名肺結核患者當中的將近1名和解決HIV感染者的主要殺手。」

【6】Nat Med：即便經過治療，肺結核菌依然能夠持續存在於肺部

doi：10.1038/nm.4177

活動性肺結核病人通常利用幾種藥物治療6個月的時間，其中活動性肺結核是肺結核（TB）的一種傳染性形式。然而，臨床醫生當前並沒有一種可靠的方法來確定抗生素何時有效地治癒病人所患的這種疾病。已知導致肺結核的結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis， MTB）能夠在肺部持續存在，即便病人的組織樣品經測試為MTB陰性。

在一項新的研究中，來自美國國家衛生院所屬的國家過敏症與傳染病研究所（NIAID）的研究人員通過使用正電子發射計算機斷層掃描/計算機化斷層成像（PET/CT），發現在抗生素治療結束後，TB病灶能夠在肺部保持長時間地存在。相關研究結果於2016年9月5日在線發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為「Persisting positron emission tomography lesion activity and Mycobacterium tuberculosis mRNA after tuberculosis cure」。

研究人員在南非利用PET/CT研究了99名肺結核病人在接受一種典型的TB藥物方案治療之前、期間和之後的肺部。對肺結核而言，PET/CT能夠被用來測量被感染的肺部區域的炎症（或者說病灶）水平。在此之前，NIAID研究人員已發現PET/CT能夠被用來成功地預測TB藥物治療方案的有效性。

【7】Cell：揭示為何吸煙導致人患上肺結核風險增加

doi：10.1016/j.cell.2016.02.034

根據一項新的研究，吸煙增加一個人患上肺結核（TB）的風險---而且[如果感染的話]讓這種感染變得更嚴重---，這是因為它導致至關重要的免疫細胞堵塞，延緩它們的移動速度，阻礙它們抵抗感染的能力。相關研究結果發表在2016年3月24日那期Cell期刊上，論文標題為「Lysosomal Disorders Drive Susceptibility to Tuberculosis by Compromising Macrophage Migration」。

TB是由結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）導致的傳染性疾病。MTB主要感染肺部，但是也能夠感染其他器官。它通過空氣唾沫在人際傳播。這種疾病能夠導致呼吸急促、消瘦和最終的死亡。儘管存在治療方法，但是對於任何一種可治癒的疾病而言，藥物治療是治療時間最長的方法之一：病人通常需要服用6個月的藥物。

對接觸MTB的人而言，最大的感染風險因子是煙霧暴露，包括主動吸煙、被動吸煙和來自燃料燃燒的煙霧。煙霧暴露帶來的風險遠大於HIV共感染。然而，在此之前，人們一直以來並不清楚煙霧為何會增加這種風險。

【8】Lancet：血液測試可提前18個月預測患上肺結核風險

1995年底世界衛生組織（WHO）將每年3月24日作為世界防治結核病日（World Tuberculosis Day），是為了紀念1882年德國微生物學家羅伯特·科霍向一群德國柏林醫生髮表他對結核病病原菌的發現。今年3月24日是第21個「世界防治結核病日」，今年的活動主題是「社會共同努力，消除結核危害」。

世界上三分之一的人口被認為感染上結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB），即導致肺結核（TB）的細菌，但是只有一小部分人會患上有癥狀的疾病。如今，在一項新的研究中，一個國際研究小組在潛伏性MTB感染的人血液中鑒定出生物標誌物，從而可能給醫生們提供一種長期夢寐以求的工具：一種預測哪些人有高風險患上活動性肺結核（active TB）的方法。如果在進一步的臨床試驗中得到驗證的話，那麼一種基於這些血液生物標誌物的測試方法可能允許醫生們靶向治療高危人群，因而阻止他們患病。相關研究結果於2016年3月23日在線發表在The Lancet期刊上，論文標題為「A blood RNA signature for tuberculosis disease risk： a prospective cohort study」。

【9】Cell Host Microbe：結核分枝桿菌如何「哄騙」機體免疫系統？

doi：10.1016/j.chom.2015.05.003

近日，一篇發表於國際雜誌Cell Host & Microbe上的研究論文中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）的科學家通過研究揭示了結核分枝桿菌如何「欺騙」病人免疫系統來降低自身的免疫防禦力；肺結核是由結核分枝桿菌引起，目前全球有超過1200萬人感染該菌，當細菌感染機體時，機體免疫防禦對於抵禦疾病進展非常關鍵。

當結合分枝桿菌感染個體，其會攻擊患者肺部的第一道防禦免疫細胞—巨噬細胞，而由巨噬細胞帶來的免疫防禦機制主要涉及一種由四種不同蛋白組成的複合物—炎症小體（Inflammasome），炎性小體的主要作用就是準備特定的免疫蛋白，即白細胞介素類；一旦結核分枝桿菌感染肺部，由巨噬細胞釋放的白細胞介素類就會成為機體的第一道防線。

【10】JCI：尋找新途徑消除結核病

doi：10.1172/JCI77014

一種古老的疾病，結核病（TB）仍然是全球殘疾和死亡的主要原因之一。科學家仍在尋找新的途徑來消除這種疾病。

結核病傳染性極強，疾病是由攻擊肺部的細菌即結核分枝桿菌（結核桿菌）擴散導致的。

但由於結核桿菌能夠在明顯正常免疫系統的個體中存活，科學家們懷疑結核桿菌已經發展戰略以逃避甚至顛覆先天免疫和適應性免疫。

麥吉爾大學研究人員Maziar Divangahi教授等人關注於結核桿菌通過呼吸道進入機體途徑。

在呼吸道，結核桿菌遇到防守的第一道防線，即肺泡巨噬細胞或噬塵細胞，肺泡巨噬細胞或噬塵細胞駐留在肺並在宿主防禦和免疫功能中發揮至關重要的作用。

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