從大型心血管結局研究分析糖尿病患者早期強化降糖策略

文章來源：中華糖尿病雜誌, 2017,9(6): 406-408

陸菊明

作者

陸菊明

解放軍總醫院內分泌科

中國糖尿病患病率已高達9.7%[1]，患病人數居世界首位[2]。糖尿病及其相關併發症給社會帶來了巨大的健康和衛生經濟負擔。2型糖尿病患者（T2DM）的心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）風險是非糖尿病患者的2~4倍[3]。儘管高血糖已被證實是CVD的獨立危險因素，但強化降糖治療是否能夠減少心血管併發症並未得到確定的結論。由於患者基線的差異、降糖目標及隨訪時間的不同，強化降糖治療對心血管結局的影響不盡相同。

一、血糖水平與心血管風險

高血糖尤其餐後血糖升高會誘導氧化應激、引起系統性炎症反應和內皮損傷等，進而促進動脈粥樣硬化和心血管事件的發生。在未明確診斷糖尿病的人群中，空腹血糖（FPG）達到6.1 mmol/L，相比4.2 mmol/L水平，其心血管事件的危險比為1.33(95%CI1.06~1.67)；餐後2 h血糖水平達到7.8 mmol/L時，危險比為1.58(95%CI1.19~2.10)[4]。對前瞻性研究的匯總分析顯示，在確診的糖尿病患者中排除常規的風險因素後，糖化血紅蛋白（HbA1c）每增加1%，CVD風險增加18%[5]。

另一方面，低血糖造成的低能量供給使得心肌收縮加強，心輸出量增多，心肌自主神經病變和功能障礙，進而可能升高心梗風險。此外，低血糖還會造成心律失常，QT間期延長，左心室收縮不協調、扭曲、壓力感受敏感性下降等因素增加死亡風險。控制糖尿病患者心血管風險行動計劃（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）、甘精胰島素初始干預改善臨床結局試驗、糖尿病與血管疾病行動研究（Action in Diabetes and Vascular Disease，ADVANCE）和美國退伍軍人糖尿病研究（Glucuse Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes，VADT）研究表明，發生至少一次嚴重低血糖的患者與未發生低血糖的患者比較，全因死亡風險（HR）為1.67~4.28[6]。Goto等[7]對共納入900 000例T2DM患者的多項前瞻性、回顧性隊列研究進行的匯總分析顯示，嚴重低血糖明顯提高心血管結局風險（HR=2.05）。

二、從心血管結局研究分析強化降糖治療對心血管結局的影響

自20世紀70年代大學糖尿病研究項目研究發布以來，糖尿病降糖治療與心血管結局的關係便一直存在爭議。此後數十年間，幾項探討強化降糖與T2DM心血管結局的大型隨機對照研究陸續發表，但未得到一致結論。除了英國糖尿病前瞻性研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）自始至終顯示出強化降糖帶來心血管獲益[8]，其他三個研究ADVANCE、ACCORD、VADT結果均出乎意料[9,10,11]。

ADVANCE研究中儘管強化治療組微血管和大血管事件複合終點顯著降低，但大血管事件、心血管死亡和全因死亡均未減少[9]。2014年發表的5.4年非干預性隨訪結果顯示，強化降糖組未能顯著降低全因死亡和心血管事件風險(HR均=1)，宣告目前仍未在這一人群中觀察到心血管獲益[12]。這一結果在某種程度上可能源於不同研究人群對降糖的反應不同。UKPDS研究中的新診斷患者，相比ADVANCE研究中平均年齡超過65歲且伴合并症的患者，更有可能從強化降糖中長期獲益；其次，不同研究中血糖水平各異，ADVANCE研究中強化降糖與常規治療組間HbA1c差異為0.67%，低於UKPDS研究（0.9%），出於對低血糖風險的顧慮，ADVANCE研究可能無法在老年患者中實現最大程度的降糖療效；再次，兩項研究的隨訪時長差異較大，UKPDS研究隨訪超過10年，ADVANCE研究的5年隨訪時間可能還不足以"捕捉"到心血管獲益[8]。

ACCORD研究不僅未觀察到強化降糖組的心血管獲益，全因死亡率反而上升，使研究提前終止[10]。本研究納入人群病程約為10年，基線時約35%已合并CVD。在高風險患者中，強化降糖帶來的危害可能源於降糖方案，也可能源於降糖目標本身。這些差異包括但不限於兩組的終點HbA1c水平（6.4%比7.5%）、降糖速度（強化組在隨機化後4個月即降低HbA1c1.4%，常規組為0.6%）、低血糖發生率（強化組顯著高於常規組，P

2014年發布的ACCORD研究觀察性隨訪結果能帶來更多啟示：強化降糖組5年（含干預期3.7年，觀察性隨訪1.2年）缺血性事件（心肌梗死、冠狀動脈血運重建和不穩定型心絞痛的複合終點）相對風險顯著降低13%[13]。隨訪期間，兩組均採用標準治療，HbA1c水平相似，可見隨訪期間觀察到的缺血性心血管事件減少與之前的強化干預可能有相關性。同樣是評估強化降糖對長病程患者的心血管事件影響的VADT研究也得到類似結果，2015年發布的9.8年隨訪數據顯示[14]，強化降糖組患者主要心血管事件的發生率顯著降低17%（P=0.04），但心血管死亡率和總死亡率無顯著差異。而對ACCORD死亡病例的分析發現，這些患者的血糖控制欠佳，大多數未能達到強化血糖控制目標，這為研究中死亡率的增加提供了另外一種視角[15]。強化降糖是否升高死亡風險，在病程長、基礎差的患者中是否完全不能得到心血管獲益，還需要更長時間隨訪及更多循證證據予以驗證。

三、早期強化降糖的病理生理基礎

糖尿病與CVD本身具有共同的病理生理過程，糖尿病患者伴隨的胰島素抵抗、血脂代謝紊亂、氧化應激等狀態共同促發了內皮損傷和動脈粥樣硬化斑塊的形成，介導心血管事件的發生，因此預防CVD的發生需儘早改善代謝紊亂。

高血糖對心血管系統的影響具有"代謝記憶"效應，從病程起始甚至糖尿病前期即已啟動。高血糖持續的時間越久，心血管預後越差。即使日後高血糖狀態得以糾正，這種損傷仍然存在。近年來，表觀遺傳學的探索對代謝記憶效應給出了基因水平的解釋。持續高糖甚至短時間的血糖升高，都可觸發染色質重構，在基因表達中起到關鍵作用[16]。

四、早期強化降糖策略探討

早期降糖策略在臨床實踐中的實施，需要考量患者人群，降糖目標，降糖方案和藥物的選擇等各個方面的因素。

1．適用人群：

UKPDS研究是早期強化降糖策略具有長期心血管獲益的強有力證據。相對T2DM的其他心血管結局研究，UKPDS研究[8]的人群病程最短（新診斷），年齡最小（約53歲），僅2%的患者合并CVD，基線HbA1c相對較低（平均7.08%），其從干預期即開始顯現的心血管獲益趨勢在長達10年的隨訪後仍能保持。隨後的一些研究也對早期人群做了進一步的驗證和界定。一項橫斷面研究發現[17]，病程較短（12年比16年）、β細胞功能狀態較好（89%比62%）、心血管代謝狀態較好（載脂蛋白B10076 mg/dl比89 mg/dl，甘油三酯146 mg/dl比172 mg/dl，致動脈粥樣硬化的血脂異常28%比40%）的患者更容易實現血糖、血壓、血脂達標，心血管併發症的預防也更有效。另外一項觀察性研究顯示，合并低到中度併發症的患者亞組中，HbA1c≤6.5%較未達標的患者，5年心血管事件發生率明顯降低(P=0.005)，而在併發症高評分亞組，實現HbA1c≤6.5%並不能降低心血管事件發生率(P=0.61)[18]。由此可見，新診斷或年齡較輕、病程較短、未合并嚴重併發症的早期患者人群，無論從減輕糖毒性、保護β細胞功能，還是預防遠期心血管併發症的角度，均是強化降糖策略的合適人群。

2．降糖目標：

對UKPDS研究的分析顯示，在新診斷T2DM患者能夠耐受的前提下，強化降糖並不存在閾值，故對於病程短、年齡小、併發症較少的患者，控糖目標可更為嚴格[19]。國內外指南提出[1,20,21]，更嚴格的HbA1c控制目標（如

3．個體化降糖方案：

早期強化降糖方案的選擇亦應遵循個體化原則。臨床實踐中，可以根據患者特徵包括病程、BMI、血糖、C肽水平等選擇適合的強化降糖方案。血糖水平較高（如HbA1c>9.0%，FPG>11.1 mmol/L）、β細胞功能較差的早期患者宜採取強化的胰島素治療方案，可儘快緩解高糖毒性，部分恢復β細胞分泌功能[22]。有研究顯示FPG在7.0~11.1 mmol/L的患者也可從胰島素或口服降糖藥方案的早期強化治療中獲益[23]。平衡降糖獲益與低血糖風險，口服藥強化方案是較理想的選擇。體質指數（BMI）較高的患者可選擇有減重作用或體重中性的藥物，如Weng等[22]研究口服藥組20

4．藥物的心血管安全性：

不同降糖藥物對T2DM患者心血管結局的影響不同，近年新型降糖葯的心血管結局研究陸續揭曉，EXAMINE、SAVOR-TIMI53和TECOS研究顯示，在高心血管事件風險或已診斷CVD的T2DM患者中，阿格列汀、沙格列汀及西格列汀的使用相比安慰劑不增加心血管風險[26,27,28]。ELIXA研究在合并急性冠脈綜合征的患者中驗證了利司那肽的心血管安全性，得到了相比安慰劑非劣效性的結果[29]。LEADER研究證實，相比安慰劑組利拉魯肽顯著降低主要心血管複合終點事件發生率、心血管死亡率，以及全因死亡率[30]。EMPA-REG OUTCOME研究提示，在高心血管風險的T2DM患者中，恩格列凈具有心血管獲益[31]。

五、總結

T2DM患者選擇合適的早期強化降糖可帶來遠期心血管獲益，早診斷、早治療，早期消除高血糖的"代謝記憶"效應，是糖尿病管理的重要策略。大型心血管結局研究在一定程度上提供了早期強化降糖策略的臨床實踐參考，即進行早期干預，選擇合適的人群，堅持長期的隨訪等。隨著循證證據的積累和臨床實踐的深入，CVD風險與高血糖及其他影響因素的關係會更加清晰，進一步指導完善糖尿病早期管理策略。

文獻備索

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