尹玉新團隊發現抗癌基因 PTEN 家族新成員 PTEN

生命科學聯合中心、北京大學基礎醫學院系統生物醫學研究所尹玉新教授課題組最近取得研究突破，首次鑒定出抗癌基因 PTEN 家族的新亞型蛋白 PTENβ。PTENβ定位於核仁, 參與調控 rDNA 轉錄和核糖體生成，從而抑制腫瘤細胞生長。該研究成果於 2017 年 3 月 23 日在線發表於 Nature Communications，論文題目為「PTENβ is an alternatively translated isoform of PTEN that regulates rDNA transcription」。北京大學系統生物醫學研究所優博培育計劃梁會博士與基礎醫學院陳西博士為該論文的共同第一作者。

PTEN 家族亞型蛋白生物功能示意圖

PTEN 是最強大的抗癌基因之一，在多數人類腫瘤中 PTEN 基因突變率超過 50%，突變種類達 2700 種。PTEN 缺失或低表達的小鼠在多個組織發生腫瘤，表明 PTEN 在腫瘤發生過程中發揮非常重要的作用。PTEN 蛋白為脂質和蛋白質雙重磷酸酶，傳統認為 PTEN 磷酸酶在細胞漿通過拮抗 PI3K/AKT 通路影響腫瘤細胞增殖和生長。2007 年尹玉新團隊在 Cell 首次報道 PTEN 可以入核以維持染色體結構和功能的完整性，失去 PTEN 會導致染色體分裂異常和紊亂, 從而導致腫瘤發生。PTEN 基因除了具有重要的抗癌作用，還廣泛的參與胚胎髮育、細胞遷移、物質代謝、神經元活動、幹細胞分化等生物學過程，然而，其功能多樣性的基礎仍不明了。2014 年尹玉新課題組首次在 Cell Metabolism 報道了真核生物新的蛋白編碼機制，即真核細胞可以選用非 AUG 作為啟動子編碼蛋白，因此單一基因序列可以啟動不同編碼子編碼合成多個異構蛋白。他們由此發現 PTEN 基因可利用新型啟動子 CUG 編碼合成新亞型 PTENα蛋白，進一步證實其定位於線粒體、參與調控細胞能量代謝過程。該工作首次闡明了真核生物可以通過不同密碼子翻譯起始合成不同蛋白質亞型，從而大大增加了潛在蛋白質家族的數量和構成，揭示了基因多功能的分子機制和生物多樣性的基礎。他們最新研究發現，PTEN 基因可利用新機制編碼另一重要亞型蛋白，並將其命名為 PTENβ。PTEN 家族 PTEN、PTENα及 PTENβ由相同 mRNA 上的不同翻譯起始點翻譯而成。PTENβ蛋白由 PTEN mRNA 5』UTR 內 AUU 密碼子起始翻譯，較 PTEN N 端延伸 146 個氨基酸, 其表達依賴於翻譯起始點 AUU 下游形成發卡結構的迴文序列的調節。研究顯示，由 N 端六個連續的精氨酸組成的核仁定位信號使 PTENβ蛋白特異性的定位於核仁，與核仁素 nucleolin 結合并調節其磷酸化水平，進而調控 rDNA 轉錄和核糖體生成，抑制細胞增殖。PTEN 家族新亞型蛋白 PTENβ的鑒定揭示了 PTEN 功能多樣性的基礎，並為 PTEN 基因調控核糖體生成過程提供了直接證據，為腫瘤研究開創新的局面。尹玉新教授的研究得到國家重大科學研究計劃（973）、國家自然科學基金重點項目、北京市自然科學基金重大項目和生命科學聯合中心的支持。

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