專訪第二軍醫大學團隊：擒賊先擒王，「組合拳」解決腫瘤藥物耐受問題

雷長海教授（右）和胡適博士（左）

3月8日，來自於中國第二軍醫大學基礎醫學部生物物理學教研室的研究團隊在Science子刊《Science Translational Medicine》在線發表了一篇題為「Antagonism of EGFR and Notch limits resistance to EGFR inhibitors and radiation by decreasing tumor-initiating cell frequency」的學術文章，揭示了一種新型腫瘤靶向治療新策略：通過降低腫瘤幹細胞的數量，解決腫瘤對EGFR靶向藥物及放射治療的耐受問題。

更重要的是，研究團隊依據新策略自主製備了一種新型抗體藥物CT16，成功實現對腫瘤實體細胞和幹細胞的聯合抑制，有效阻止腫瘤生長。CT16「新」在哪裡？有著怎樣的研究意義？生物探索有幸採訪到論文通訊作者、團隊負責人雷長海教授和胡適博士，請他們分享了新型抗體藥物的研發歷程。

1

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是多個腫瘤的常見治療靶點。EGFR廣泛分布於哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞、角質細胞等細胞表面，類似於「分子開關」，負責調控細胞內部與生長、增殖相關的信號通路。一旦開關失靈，下游通路會跟著失控，易引發細胞癌變。

EGFR與腫瘤細胞增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡抑制有關，是癌症治療的明星分子。科學家們已經成功研發出針對EGFR突變的靶向藥物，例如吉非替尼、厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑。EGFR靶向藥物多與放射治療聯合使用。遺憾的是，這一療法僅在初期見效，長期使用易產生抗藥性。

生物探索：如何克服抗藥難題？

雷長海教授：要解決藥物耐受問題，前提是要弄清楚耐受背後的分子機制。我們將目光「鎖定」在癌症幹細胞（cancer stem cell，CSC）上。

癌症幹細胞也可譯作腫瘤幹細胞、癌幹細胞，是一群被認為促進腫瘤進化的腫瘤細胞，因為具有不穩定的基因組，所以很容易發生轉移，且很難被摧毀。癌症幹細胞理論表明，癌症幹細胞具有抵抗放化療和分子靶向治療的能力，促進癌症複發和轉移。目前，臨床上常規的化療和放療只能對抗非CSC細胞，對CSC本身難有影響。所以，癌症幹細胞是腫瘤治療中的一大『絆腳石』。

胡適博士：唯有同時實現對腫瘤實體細胞和腫瘤幹細胞的雙重抑制，治療才能產生效果。這一策略可比喻成「擒賊先擒王」。我們研究發現，腫瘤幹細胞對EGFR靶向藥物和放射治療之所以表現出抵抗性，與細胞上的Notch信號通路有關。所以，通過干預Notch信號通路，即可抑制治療時腫瘤幹細胞的耐葯問題。

2

利用新型基因工程抗體製備技術，研究團隊成功構建了一種能同時阻斷兩種信號的新型抗體CT16。它在不改變抗體藥物結構基礎上，同時結合EGFR受體和Notch受體，實現EGFR、Notch信號的阻斷。因此，CT16被稱為「二合一」抗體。

生物探索：相比於傳統的EGFR靶向藥物，CT16特殊在哪裡？

雷長海教授：CT16最大的優勢是實現了兩種信號的同時阻斷（EGFR+Notch），其創新性在於在傳統EGFR靶向藥物的基礎上增加了幹細胞阻斷的能力。而且，CT16在一個抗體分子上發揮了兩種功能，這和兩種藥物聯合使用有區別。以移植有非小細胞肺癌的小鼠模型進行動物試驗，結果顯示，CT16抗體藥物可以減緩腫瘤生長並抑制腫瘤轉移。

生物探索：設計及製備這一新型抗體藥物遇到過哪些難關？

胡適博士：遇到的最大困難是選擇腫瘤幹細胞標誌物，其次是尋找腫瘤幹細胞與其他細胞間溝通的關鍵信號通路。幹細胞平台建立初期，我們遇到了很多問題，包括實驗體系不穩定等等。通過與國內外同行的交流與學習，攻克了這些難關。

3

根據雷長海教授的介紹，他們自主研發的新型抗體CT16可用於治療所有EGFR靶向藥物有明確用藥指征的癌症，包括結腸癌、頭頸部腫瘤等。胡適博士表示：「目前研究主要集中在在細胞和動物層面，我們希望能儘快的進入臨床試驗階段。」

採訪最後，胡適博士總結說：「CT16最大的意義在於在分子靶向藥物的基礎上增加了抗腫瘤幹細胞的效果。」他認為，目前的腫瘤免疫的熱點領域多集中在抑制腫瘤細胞的免疫逃逸性和免疫抵抗（例如針對PD-1，CTLA-4等），對腫瘤異質性和腫瘤幹細胞的關注較少。未來，他們課題組將繼續關注腫瘤幹細胞方向。

嘉賓介紹：

雷長海教授和胡適博士所在的生物物理學教研室是一個年輕的教研團隊，主要開展生物物理學和生物醫學工程方向的教學和科研工作。經過近年來的建設，已經成功完成人源噬菌體單克隆抗體篩選平台、基因工程抗體構建平台、大規模重組蛋白表達平台和結構功能一體化研究平台、腫瘤幹細胞研究等平台的建設。

雷長海教授簡介：

雷長海，1974年3月生，教授，生物醫學工程專業碩士生導師。主持或參加國家、省部級各類科研課題10餘項，主編參編專著3部，授權發明專利5項，以第一或通訊作者發表論文20餘篇，獲軍隊、上海市教學成果三等獎各1項。

胡適博士簡介：

胡適，1987年8月生，腫瘤學博士，第二軍醫大學基礎醫學部講師。從事抗腫瘤生物技術藥物的發現、作用機制及新靶標研究。在包括Science Translation Medicine，Cancer Research，Journal of Biological Chemistry等國際期刊上發表論著10餘篇。主要學術成就包括原創性的設計、開發製備四功能高價態抗體藥物（Four-in-one technology）及腫瘤幹細胞/腫瘤實體細胞雙靶向抗體藥物。