專訪「千人計劃」專家趙子建：1型糖尿病基因療法獲突破，或能終結胰島素注射

4月4日，一個中國科學家小組在JCI（The Journal of Clinical Investigation）雜誌上發表了題為「ω-3 polyunsaturated fatty acids ameliorate type 1 diabetes and autoimmunity」的重要研究成果。研究運用基因治療技術，讓1型糖尿病小鼠體內產生大量ω-3脂肪酸，成功逆轉疾病進程。

調節體內的ω-3脂肪酸治療1型糖尿病的思路從何而來？與傳統的胰島素療法相比，這一新療法有怎樣的優勢？從小鼠研究轉化到人體應用需要克服哪些問題？日前，生物探索有幸採訪到了這篇論文的共同通訊作者、國家「千人計劃」特聘專家、廣東工業大學趙子建教授。他說：「我們的技術有望逆轉1型糖尿病病程，使病人擺脫胰島素注射。」

迫切需要開發1型糖尿病新療法

趙子建教授在上世紀90年代早期就已邁入糖尿病研究領域。「當時，我的博士後導師Joseph Beavo教授給我安排了一個書桌和一台電腦，鼓勵我自己查閱文獻，尋找課題。一周後，我決定從胰島功能調控方面入手，開展相關的研究。哪想，這一做，就是20多年。」趙子建教授感慨道。

據介紹，1型糖尿病本質上是一種具有遺傳特徵的自身免疫疾病。患者自身免疫系統會特異性地攻擊並摧毀分泌胰島素的胰島細胞，從而導致胰島功能喪失，最終發展成糖尿病。與其它一些自身免疫疾病一樣，1型糖尿病患者一旦開始進入發病進程就無法逆轉。病人將終身每天依賴胰島素注射，並要經常監控血糖。

我國有1億多糖尿病患者。雖然1型糖尿病只佔很小一部分，但是絕大部分患者發病期是在青少年時期。青少年醫從性差等方面的問題為長期穩定控制血糖帶來了巨大挑戰。這也是1型糖尿病患者壽命期短的重要原因。

多年來，全球很多科學家們小組在致力於研究1型糖尿病的新型治療策略，希望能給患者帶來更多的選擇。在這項最新發表的研究中，趙子建教授與廣東工業大學李芳紅教授帶領的研究小組第一次成功地通過單一的基因治療技術在1型糖尿病模型體內實現了胰島再生，同時阻止了自身免疫系統對胰島的攻擊，使得治癒1型糖尿病成為了可能。

趙子建教授（右）和李芳紅教授

來自「深海魚油」的啟示

談及這一課題的「研究歷程」，趙子建教授稱，事實上，早在2005年左右，挪威和美國就已發表了兩項大規模的臨床研究：嬰幼兒在停止母乳後，長期服用深海魚油，可以顯著降低1型糖尿病的發病風險。其中，美國的研究更具體些，針對的是有1型糖尿病家族遺傳史的嬰幼兒。

2009年，趙子建教授和國外其它研究團隊發現，大幅提高細胞內EPA/DHA （魚油中的有效成份），能夠強力阻斷大量炎症因子對胰島細胞的摧毀。（【注】EPA：二十碳五烯酸，eicosapentaenoic acid；DHA：二十二碳六烯酸，docosahexaenoic acid）

趙子建教授告訴生物探索：「這些基礎和臨床發現促使我們開始研究如何利用營養干預或基因治療技術在1型糖尿病模型中大幅提高EPA/DHA含量，從而保護胰島，阻斷1型糖尿病的進程。」

具體來說，這項發表在JCI上的最新研究得到了以下4方面的結果：

第一，利用口服高劑量的EPA和DHA脂肪酸，可以降低 1型糖尿病動物模型的發病率（下降80%）；

第二，利用口服高劑量的EPA和DHA 脂肪酸完全阻斷了自身免疫系統的進程，矯正了T淋巴細胞失衡，大幅降低了自身免疫系統對胰島的攻擊和摧毀，保護了胰島功能；

第三，在已經爆發糖尿病的動物模型中，通過基因治療干預技術，即利用基因治療手段表達一種特異的酶，使得小鼠體內能夠產生大量EPA和DHA（或者通過高劑量的口服EPA和DHA 脂肪酸干預），自身免疫系統的T淋巴細胞失衡完全被修正，分泌胰島素的胰島得以再生，血液中的胰島素水平從「幾乎為零」完全上升到了「正常水平」，血糖實現了長期控制在正常範圍內。另外，研究還觀察到這一治療技術將大量分泌胰高血糖素的α細胞轉化成為了分泌胰島素的β 細胞，揭示了新的胰島β 細胞再生機制；

第四，在從臨床獲得的1型糖尿病患者的血液樣品中，這項技術也成功地實現了對T淋巴細胞失衡的矯正。

有望使患者擺脫胰島素注射

那麼，與傳統的胰島素療法相比，這一新療法有怎樣的優勢呢？趙子建教授稱：「傳統的胰島素治療需要每天注射胰島素以達到控制血糖的目的。這種療法自上世紀20年代就開始被使用。近百年間，1型糖尿病的治療手段幾乎沒有改變。我們的技術旨在促使病人的胰腺自己產生胰島β 細胞的同時，還能阻斷自身免疫的進程。這是目前其它正在探索的技術很難達到的。我們的技術有望逆轉1型糖尿病病程，使得病人擺脫胰島素注射。」

接下來，研究小組將開始對這項技術開展臨床前安全評估。如果順利，這一療法預期在未來兩到三年內進入臨床試驗。趙子建教授強調：「要想將這一技術從小鼠研究成功轉化，用於人類1型糖尿病治療，首要的問題是證明技術的安全性及療效。」

回國發展「自由度」更大

趙子建教授1984年獲得北京大學化學系學士學位，1992年於美國南加州大學獲得生物化學及分子生物學博士學位。之後，他在美國華盛頓州大學西雅圖醫學院藥理學系從事博士後研究。回國發展前，他是美國匹茲堡大學細胞與生理學系的終身教授。

被問及這些年回國做科研的感受，趙子建教授說：「在國外做研究，更多的是關注自己一個實驗室的一兩個課題。回國發展後，我們可以創建自己的科研平台，團隊力量更充實，規模更大，可針對多個科學問題開展研究。」

趙子建教授指導學生做實驗

年輕人才是科研世界的未來

據介紹，趙子建教授的團隊不僅僅關注糖尿病研究，代謝紊亂所誘發的多種疾病都是他們的研究方向，如代謝紊亂和生殖障礙及腫瘤的發生，針對肥胖、糖尿病和腫瘤藥物的研發，以及代謝對自身免疫疾病的調控等。

目前，趙子建教授所在的廣東工業大學生物醫藥研究院是一個剛剛誕生不久的新平台。該研究院成立於2016年，是一個集藥物合成、葯代動力學、藥物成分分析、分子藥理研究於一體的藥物研究中心。採訪的最後，當被問到能否作為「學術界的前輩」給年輕的研究者們一些建議時，趙子建教授的回答謙遜且鼓舞人心。他說：「像我們這樣上了年紀的人，並不是一定有資歷『指點』年輕人。每一個年輕人都有不同的思維方式和視野。他們才是科研世界的未來。」

關於趙子建教授

趙子建教授是國家「千人計劃」特聘專家，科技部「973」項目首席科學家，首批江蘇省特聘教授，廣東工業大學特聘教授，博士生導師，主要從事肥胖、糖尿病等代謝紊亂性疾病以及代謝與腫瘤的發生髮展的研究，有豐富的專業知識。回國任職前，趙子建教授是美國匹茲堡大學細胞與生理學系的終身教授，研究成果曾多次發表在Nature Medicine, Nature Neuroscience, Neuron, PNAS, Diabetes, JCI，JBC，Endocrinology等著名的國際專業期刊上，其研究工作也多次受到美國NIH RO1、美國糖尿病協會（ADA）、美國心臟協會（AHA）等的獎勵和支持。