分子機制到底該怎麼研究？

對各位學醫學的同學來說，分子機制就像高冷女神一樣，可望而不可及。大家知道分子機製做好了能發好文章，也能為基金增色不少，同樣也知道分子機制難做，所以大部分研究基本停留在表型這一步驟。

對於生科院專門從事機制研究的同學來講，一般是從分子機制著手的。對大家來說，研究的思路一般是圍繞疾病的發生髮展著手，試圖通過相關性分析和因果關係的論證找到疾病發生髮展等臨床問題的標誌物或者靶點，並嘗試針對該靶點進行干預，從而達到治療疾病的效果；而對生科院的同學來說，一般是先闡明分子之間的調控機制，比如先找到一個新分子與某個明星分子之間的調控關係，然後通過基因敲除動物來看這個新分子的表型，如果有表型，比如新分子敲除後小鼠胚胎髮育異常，或者出現其它的疾病表型（比如血糖升高），那麼最多再在臨床樣本上做驗證，如果發現在患者樣本中也異常，說明這個分子與疾病或者表型是有因果關係，就能發篇領域內的高分文章了；但是如果動物敲除後沒有表型，那一般會發篇JBC。當然，不管是醫學還是生命科學研究，從分子的角度來說差別不大，只不過出發點不同，一個是從疾病出發一個是從分子機制出發；一般生科院研究的是正常的生理過程，比如發育；而醫學院研究的是生理過程異常導致的疾病發生過程，一個是正常一個是異常，一個問題的兩種角度。

下面我們切入正題說一下分子機制研究的層次，我們一般可以分為兩個維度來看：

第一個維度：從宏觀到微觀的細化，即表型——通路——分子——序列這條線，先觀測到（臨床、細胞或者動物層面的）表型，再根據已報道的表型與通路的關係找到通路，接下來檢測通路中的明星分子，這裡大家要注意下：明星分子一般是指報道較多的經典分子，常常位於通路的下游，對於我們解釋某個現象是比較合適的，但是對於闡明機制的時候選擇的靶基因則較為少見，比如一條A——B——C這樣的通路，如果A，B和C都有變化，那我們常把C作為明星分子來解釋表型，但常常選擇A作為靶基因來研究，因為A基因的異常能解釋B和C的異常。接下來就是闡明研究的關鍵因素（比如基因、藥物等）對A基因的具體調控機制了，當明確到與A基因（蛋白）中的具體序列後，分子機制就差不多了。大家看到這個維度是從大到小的過程，就像分析一個事件的發生原因，比如恐怖襲擊事件，是找罪魁禍首的過程。

第二個維度：就是針對這個罪魁禍首（基因或者蛋白A）展開的，參考的原則是中心法則，當找到分子A是罪魁禍首後，我們就要從中心法則的角度來考慮分子A異常的原因，我們看到的轉錄調控、轉錄後調控，DNA甲基化、microRNA調控靶基因、蛋白翻譯抑制就是這個維度的事情，研究圍繞基因A的異常展開。舉個例子，皇上要下一個決定，有可能是聽了太后的話，也有可能聽了皇后的話，還可能聽了太監的話，我們可以把這種後宮的因素比作轉錄水平的調控，比如DNA的甲基化，組蛋白的修飾，轉錄因子的結合等等；而類似的，皇上的決定還可能受到大臣們的影響，而大臣也是分派系的，意見也常常不同，我們可以把這類因素歸類為轉錄後水平調控；皇上的決定下來後，在執行過程中也可能出問題，比如賑災的糧款被侵吞，導致災民沒有拿到賑災糧款，可能老百姓就會對皇上不滿。同樣的道理，我們看到的是老百姓不滿（疾病的表型和下游基因表達的異常），我們要考慮的就是問題出在後宮、朝廷還是下層官員，所以非常複雜。

每個事件都是綜合因素的結果，多個原因導致多個結果，分子機制的研究也是如此，一個決定是合力導致的，對我們來說把一個因素的影響說清楚就足夠了，當我們能找到造成這個決定（結果）的多個同向合力的時候，一般來說研究就有意思了，比如一個基因的表達被轉錄激活，同時蛋白降解減少，文章的檔次也就高了。

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