安進向美歐提交Xgeva擴大適應症申請，預防多發性骨髓瘤（MM）患者骨骼相關事件（SRE）

本文系梅斯醫學原創編譯，歡迎分享，轉載須授權！

美國生物技術巨頭安進（Amgen）近日宣布，已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了單抗類抗癌藥物Xgeva（denosumab）的一份補充生物製品許可申請（sBLA），同時已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了一份Xgeva藥品標籤更新申請。此次申請，目的是尋求擴大當前Xgeva預防實體瘤患者骨骼相關事件（SREs）的適應症，納入多發性骨髓瘤（MM）患者。這2份申請文件中納入的新數據來自於關鍵性頭對頭III期臨床研究Study 482的積極數據，該研究是迄今為止在多發性骨髓瘤（MM）患者群體中開展的最大規模的國際性臨床研究。

Study 482是一項隨機、雙盲、多中心研究，在並發骨骼疾病的新診多發性骨髓瘤（MM）成人患者中開展，比較了Xgeva相對於唑來膦酸（zoledronic acid）預防骨骼相關事件（SRE）的療效和安全性。研究中，共計1718例多發性骨髓瘤成人患者隨機分配至2個治療組（每組859例），其中一組接受每4周一次皮下注射Xgeva 120mg及靜脈注射安慰劑，另一組接受每4周一次靜脈注射唑來膦酸4mg（根據腎功能調整）及皮下注射安慰劑。

數據顯示，Xgeva與唑來膦酸在推遲首次SRE發生時間方面具有非劣效性（HR=0.98, 95%CI: 0.85，1.14；p=0.01），達到了研究的主要終點；2個治療組發生首次SRE的中位時間相似，Xgeva治療組為22.83個月，唑來膦酸治療組為23.98個月。然而，Xgeva相對於唑來膦酸在推遲首次SRE發生時間、以及在推遲首次及後續SRE發生時間方面並未表現出優越性，未能達到研究的次要終點。該研究的另一個次要終點，即總生存期（OS）方面，Xgeva相對於唑來膦酸表現出有利趨勢，但不具有統計學顯著差異（HR=0.90，95%CI:0.70-1.16；p=0.41）。無進展生存期（PFS）方面，Xgeva相對於唑來膦酸的風險比（HR）為0.82（95%CI:0.68-0.99；描述性p值=0.036），2個組中位PFS差異為10.7個月，有利於Xgeva治療組。 安全性方面，Xgeva治療組觀察到的不良反應事件與Xgeva已知的安全性數據一致。最常見的不良事件（≥25%）為腹瀉（Xgeva治療組33.5%，唑來膦酸治療組32.4%）和噁心（Xgeva治療組31.5%，唑來膦酸治療組30.4%）。

多發性骨髓瘤（MM）是第二大最常見血液系統腫瘤，形成於骨髓微環境中的漿細胞內，其典型特徵為溶骨性病變，這也是診斷多發性骨髓瘤的標準之一（CRAB標準）。據估計，在全球範圍內，每年新增11.4萬例多發性骨髓瘤患者，死亡8萬例。溶骨性病變常伴隨於多發性骨髓瘤疾病過程，能夠升高發生骨骼併發症的風險。據估計，超過95%的多發性骨髓瘤患者在疾病過程中會出現溶骨性病變。目前，骨骼併發症的治療方案僅限於雙膦酸鹽，包括唑來膦酸；這類藥物通過腎臟清除，並會對腎臟產生毒性作用，這也是多發性骨髓瘤患者臨床治療中常見的一種併發症。大約60%的多發性骨髓瘤患者在疾病過程中已發生或將會發生腎臟損害。因此，在多發性骨髓瘤的臨床護理中，預防骨骼併發症是一個關鍵方面，因為這些骨骼事件可能導致顯著的發病率。

Xgeva是一種單克隆抗體藥物，靶向結合RANK配體（RANKL）來抑制骨細胞（osteoclast）的形成、功能及生存，而骨細胞負責骨吸收，會破壞骨骼。骨骼併發症（例如：骨折，脊髓壓迫）和放療及骨骼手術，對於多發性骨髓瘤（MM）患者而言是災難性的。由於許多患者會遭受腎功能損害，因此限制了其臨床治療選擇。Xgeva具有獨特的作用機制，能夠有效預防多發性骨髓瘤患者的骨骼併發症，而且其療效與患者腎功能狀態無關，該葯有望解決多發性骨髓瘤患者群體中遠未滿足的顯著醫療需求。

Xgeva是安進公司最重要的藥物之一，在美國，該葯已獲批：（1）用於實體瘤骨轉移患者預防骨骼相關事件（SRE）的發生；（2）用於手術不可切除性或手術切除可能造成嚴重併發症的骨巨細胞瘤（GCTB）成人患者及骨骼發育成熟的青少年患者；（3）用於對雙膦酸鹽難治的惡性腫瘤高鈣血症（HCM）的治療。目前，在美國和歐盟，Xgeva尚未獲批用於多發性骨髓瘤（MM）患者預防骨骼相關事件（SREs）的發生。