朋友，你聽說過人類基因敲除項目嗎？
新近的一項研究Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity使用反向遺傳學方法探索基因功能，讓研究人員得以評估人類功能喪失性突變的表型。該研究發表在《自然》上，為大規模研究人類基因功能奠定了基礎。而與之相關的一項正在尚未成型的計劃有個嚇人的名字：「人類基因敲除項目」。
本研究人群（PROMIS）功能喪失性基因純合子和其他人群的重合程度。
Saleheenet al.
一直以來，研究人員通過敲除模型動物的關鍵基因，然後研究之後發生的變化來認識基因功能。那麼研究人類基因的功能當然也……不能直接找個人來把他的基因敲掉啦，想什麼呢！但是世界上有沒有那種人，因為祖輩的基因譜系或遺傳疾病等因素，產生的變異正好相當於被敲掉了某個特定基因的呢？本研究作者，美國哈佛-麻省理工博德研究所的Sekar Kathiresan及同事就採用了這種思路。
在PROMIS人群中，功能喪失性純合子出現頻率遠高於其他人群。
Saleheenet al.
巴基斯坦人口近親結婚率較高，這意味著個人更有可能喪失某特定基因的兩個副本的功能（功能喪失性突變純合子），從而可以被檢測出。於是作者對10,503個生活在巴基斯坦的人的基因編碼區進行測序，識別出了約50000個突變，估計這些突變相當於敲除了1317個基因，每個基因都至少在一位被試中被敲除，之後他們確定了這些變化是否與血液樣本檢測所得的200個左右的特性相關。在概念驗證研究中，他們以攜帶某基因突變的病人為例開展進一步檢測，表明該基因的喪失提高了人體清理循環中膳食脂肪的能力。
PROMIS人群由於近親通婚較多的緣故，基因大量出現純合子，也意味著功能喪失性純合子出現頻率較高。
Saleheenet al.
那麼，那個聽起來很嚇人的「人類基因敲除項目」又是要達到什麼目標呢？該項目是一項系統性的研究，意在評估人類基因組基因功能喪失性突變會對生物化學表型和包括疾病的臨床表型造成什麼樣的影響。該研究證明了這種反向遺傳學方法的潛力，為這一計劃提供了實施的思路，以助未來從更直接的角度研究人類基因具體的功能。
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