科學家揭示喜樹鹼類藥物腸道毒性機制和克服毒性治療方案

喜樹鹼類藥物毒性機制模式圖

喜樹鹼類藥物是細胞毒類藥物的重要代表，也是當前臨床使用最為廣泛的一類細胞毒類藥物，在腫瘤臨床治療中佔有不可替代的重要地位。中國科學院上海藥物研究所多年來致力於喜樹鹼類藥物的抗腫瘤新葯研發，自主研發的喜樹鹼類候選新葯希明替康目前正在進行臨床 Ib 期研究。已經完成的臨床 Ia 期試驗顯示，希明替康人體耐受性好、安全性高、低劑量顯效、安全窗口廣，顯示出極富潛質的應用前景。然而，與其它的細胞毒類藥物一樣，喜樹鹼類藥物嚴重的毒性問題極大地制約了其臨床應用。其中，遲發性腹瀉是喜樹鹼類藥物最嚴重的毒性反應，臨床發生率高達 40%，且個體差異大，嚴重者可致患者死亡。一直以來，因機制不明，目前在臨床上僅能在腹瀉發生之後採用對症治療的手段，收效甚微，嚴重製約藥物臨床獲益。

針對上述問題，上海藥物所腫瘤藥理團隊在大力推進自主新葯研發的同時，與中科院上海生命科學研究院研究員孫兵課題組合作，開展了喜樹鹼類藥物的毒性機制研究，旨在為喜樹鹼類藥物的個性化治療提供依據。研究發現喜樹鹼類藥物能引起腸道上皮細胞釋放雙鏈 DNA（dsDNA），後者被外泌體攜帶（exosome）進入微環境的固有免疫細胞，激活 AIM2 介導的炎症小體反應，導致腸道局部炎性損傷，是喜樹鹼類藥物所致腹瀉的核心機制。基於該機制，研究採用臨床樣本證實 dsDNA 是喜樹鹼類藥物的毒性標誌物。該研究首次揭示喜樹鹼毒性機制，發現喜樹鹼類藥物的毒性標誌物和緩解毒性發生的聯合用藥方案，為臨床規避毒性發生，增加臨床獲益提供理論依據，也為細胞毒類藥物的個性化治療提供重要的理論依據。

該研究工作於 4 月 14 日在線發表在國際期刊《細胞研究》（Cell Research）上。研究得到了中科院戰略性先導科技 A 類專項「個性化藥物——基於疾病分子分型的普惠新葯研發」的支持，以及國家自然科學基金委和科技部有關項目的資助。

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