Nature發表浙大藥學院張海濤課題組藥物靶標AT2R結構研究成果

2017年4月5日，國際頂尖學術期刊《自然》（Nature）以長文（Article）的形式在線發表了浙江大學藥學院張海濤課題組的研究論文《血管緊張素II受體的選擇性和多樣性的結構基礎》（Structural Basis for Selectivity and Diversity in Angiotensin II Receptors）。該研究應用最新的自由電子激光技術（XFEL）和同步輻射，首次解析了AT2R與兩種藥物先導化合物的複合物晶體三維結構，其中一種是AT2R選擇性配體，另一種是AT1R/AT2R雙靶點配體，並通過一系列構效關係研究、分子對接、分子動力學和突變實驗，系統闡明了不同亞型血管緊張素II受體的配體選擇性和功能多樣性的結構基礎，從而為基於結構的AT1R/AT2R靶向藥物研究提供了關鍵信息。

在人體中，內源激素血管緊張素II的效應由AT1R和AT2R兩種G蛋白偶聯受體（GPCR）進行調控。AT1R主要負責調節血壓，其阻斷劑在臨床上被廣泛用作降血壓藥物；AT2R與血壓調控、神經生長、疼痛控制和心肌再生相關，靶向AT2R的藥物可以改善心血管功能、緩解神經性疼痛等。張海濤研究員的前期研究成果首次解析了AT1R與兩種沙坦類降血壓藥物的複合物晶體三維結構（Zhang, et al. Cell.2015 May 7;161(4):833-44. Zhang, et al. J Biol Chem. 2015 Dec 4;290(49):29127-39.），現在又進一步解析了AT2R與兩種藥物先導化合物的複合物晶體三維結構。該研究發現，AT1R和AT2R在跨膜區和配體結合區存在顯著的結構差異，提示AT2R處於類激活的構象，而且AT2R羧基末端的螺旋VIII與之前報道的其它GPCR結構也截然不同，它結合在AT2R胞內區G蛋白和β阻遏蛋白的位點，並與螺旋V和VI相互作用。分子動力學研究表明，螺旋VIII穩定了AT2R的類激活態構象，同時阻礙了G蛋白和β阻遏蛋白的偶聯，該重要發現為研究AT2R的生理學和病生理學功能提供了重要的結構信息。

Nature同時在線發表了英國劍橋MRC分子生物學實驗室的Christopher G. Tate教授對本論文的評論文章《結構生物學：一種自抑制的受體》（Structural biology: A receptor that might block itself），評論文章認為AT2R的結構揭示了一種潛在的自抑制機制，因此該晶體結構非常富有啟發性（The structure of the angiotensin II type 2 receptor reveals a potential mode of self-blocking action. Zhang and colleagues crystal structure of AT2R is therefore highly illuminating. ）。AT2R非同尋常的藥理學性質已經困擾人們很多年，該結構第一次提供了支持這個非同尋常行為的見解。The unusual pharmacology of AT2R has been a puzzle for many years. Zhang and colleagues structure provides the first insight into what might underpin this unusual behaviour. ）

張海濤研究員為該論文的第一作者，浙江大學藥理毒理研究所為第一作者共同單位。主要合作方美國南加州大學的Vadim Cherezov教授和Vsevolod Katritch教授是該論文的通訊作者。該工作得到了浙江大學「百人計劃」啟動經費、浙江大學青年科研創新專項、浙江大學（杭州）創新醫藥研究院的支持。

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