Nature發表華中農大殷平課題組RNA表觀遺傳學研究新進展

2016年6月23日，國際頂級學術期刊《Nature》發表了華中農大生科院/作物遺傳改良國家重點實驗室殷平教授結構生物學團隊關於N6腺嘌呤甲基轉移酶METTL3-METTL14蛋白複合體晶體結構的最新科研進展。論文以「Structural basis of N6-adenosine methylation by the METTL3-METTL14 complex」 為題，首次報道了METTL3-METTL14蛋白複合體晶體結構，該結構揭示了RNA N6腺嘌呤甲基化修飾過程中的結構基礎，並為進一步研究m6A功能和藥物篩選提供了思路。此研究是表觀遺傳學領域的一項突破。

眾所周知， RNA（核糖核酸）生命遺傳信息有效翻譯的基本載體。近年來， RNA化學修飾一直是研究的熱點。其中許多生物的mRNA中存在一種至關重要的化學修飾，即N6腺嘌呤甲基化修飾。該修飾非常保守，在病毒、細菌、酵母、擬南芥、水稻和人中普遍存在。越來越多證據表明，RNA N6腺嘌呤甲基化修飾與生物的生長發育息息相關。它起到一個開關的作用，決定特定基因的表達或失活。信使RNA甲基化水平在胚胎髮育過程中也發揮著重要作用，甲基化模式的紊亂與許多發育失調綜合征有密切關係。在人體內，該修飾主要由甲基轉移酶複合體完成，其中METTL3和METTL14為該複合體的核心成員。

約在20年前，有研究就已經鑒定出甲基轉移酶METTL3,另一個甲基轉移酶METTL14 最近才鑒定出來。為什麼該修飾中會同時存在兩個甲基轉移酶，該甲基轉移酶的作用方式究竟是怎麼樣的？這些問題一直沒有合理的分子機制解釋。從2014年開始，殷平教授課題組同時針對水稻和人源N6甲基轉移酶的作用機制展開研究。其中，關於人源N6甲基轉移酶複合物率先取得了突破。最終，綜合利用結構生物學，生物化學等研究方法，揭開了這一謎底。

通過結構研究發現，儘管METTL3-METTL14蛋白複合體中存在兩個甲基轉移酶，但只有METTL3的催化中心結合了反應底物SAM（S-腺苷甲硫氨酸）而METTL14中沒有SAM，生化實驗也表明一分子的METTL3-METTL14複合體只結合一分子SAM。進一步研究表明METTL3和METTL14這兩個甲基轉移酶在複合體中存在著功能分化，METTL3主要起到催化作用，而METTL14主要提供了結合底物的平台。這一發現為全面了解N6 腺嘌呤RNA甲基化修飾奠定了基礎。除此以外，該課題組針對水稻中的N6甲基化機制也有一定進展，初步顯示存在著一種不同的調控方式，期待進一步的報道。

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