北京基因組所等發現RNA甲基化調控基因出核新機制

m5C調控mRNA出核

中國科學院北京基因組研究所精準基因組醫學重點實驗室及遺傳與發育協同創新中心楊運桂研究組和鄭州大學第一附屬醫院生殖與遺傳專科醫院孫瑩璞研究組、中國科學院生態環境研究中心汪海林研究組合作研究，揭示了m5C（5-甲基胞嘧啶）修飾在mRNA的分布圖譜規律及其對調控mRNA出核作用新機制。該研究成果以5-methylcytosine promotes mRNA export--NSUN2 as the methyltransferase and ALYREF as an m5C reader 為題，於4月18日在《細胞研究》（Cell Research）雜誌發表。

研究團隊首先建立改進的RNA m5C單鹼基解析度高通量測序與生物信息分析技術，揭示了mRNA m5C的分布規律，並繪製了精細的m5C修飾圖譜，發現m5C在mRNA的翻譯起始位點下游有顯著富集，並且主要分布於CG富集區域。通過分析對比人和小鼠不同組織，發現m5C在mRNA上的分布特徵在哺乳動物中十分保守，而在不同組織中修飾的基因具有特異性。研究團隊同時發現，在小鼠睾丸發育過程中，動態的m5C修飾基因顯著富集於精子發育相關功能，提示m5C修飾參與生殖發育調控。

在獲得精細的RNA m5C單鹼基解析度修飾圖譜後，研究團隊發現NSUN2蛋白是主要的mRNA m5C甲基轉移酶，其活性依賴於C271和C321位點，且NSUN2功能缺失導致mRNA的出核受到抑制。通過進一步的研究發現，出核調控蛋白ALYREF通過第171位賴氨酸特異性結合m5C修飾位點，從而促進mRNA出核。至此，研究團隊發現了mRNA m5C主要甲基轉移酶NSUN2（Writer）及其第一個結合蛋白ALYREF（Reader），並揭示了m5C調控mRNA出核的重要功能。

RNA甲基化是表觀轉錄組調控的一種重要形式，對RNA轉錄後調控以及惡性腫瘤等相關疾病的診斷和治療有重要意義。楊運桂研究團隊一直致力於該領域的研究，參與發現了RNA甲基化修飾m6A相關酶（Jia et al. Nature Chemical Biology 2011; Zheng et al. Molecular Cell 2013; Ping et al. Cell Research 2014）及其甲基化位點選擇性機制(Chen et al. Cell Stem Cell 2015)和m6A修飾外顯子被保留現象(Zhao et al. Cell Research 2014)，m6A結合蛋白YTHDC1（Xiao et al. Molecular Cell 2016）和YTHDF3 (Li et al. Cell Research 2017) 分別調控mRNA剪接和翻譯機制，闡明了mRNA m5C修飾規律、甲基轉移酶和結合蛋白及其調控mRNA出核機制。本次發表的研究成果將為進一步研究RNA甲基化調控的生物功能和RNA表觀遺傳提供依據，為研究與正常生理或異常病理生命活動關聯分子機理提供新的表觀調控研究方向。

該項研究得到科技部、國家自然科學基金和中科院先導等項目的支持。

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