《科學》子刊：免疫治療新突破！新葯有望治療5種惡性兒童腦瘤｜奇點猛科技

癌症免疫治療

如果患了感冒，很多人都會說，多喝水過幾天就好了。那如果患了癌症呢？我們的免疫系統為什麼沒有將「不正常」的癌細胞「正常」消滅？科學家發現，癌細胞的「狡猾」之處，在於它極善「偽裝」。因此，如果能夠通過某種辦法，阻止癌細胞的「偽裝」，也就有可能像對待感冒一樣將癌症治癒。近年來，這種癌症的免疫療法，已經成為生物科學領域的研究熱點。

最近，斯坦福大學研究人員開發出的一種抗體，通過阻斷癌細胞發出的「偽裝」信號，引發巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用。目前這個藥物在動物體內被證明可以安全、有效地治療五種惡性兒童腦瘤。最新的研究成功發表在《科學》子刊《轉化醫學》雜誌上[1]。

癌細胞本身作為一種變異的細胞，細胞表面的特殊蛋白，會向我們的免疫系統傳遞一種「吃我」的信號（對於一些老化的紅細胞，也會發出這種「吃我」的自我毀滅信號）。我們身體中的免疫系統就是根據這種信號，識別出哪些是需要消滅的對象。但是大部分情況下，癌細胞都會通過「偽裝」，逃避免疫系統的監視。科學家已經發現，大部分的癌細胞表面都存在一種CD47蛋白的過表達，包括各種實體瘤和血液腫瘤。進一步的研究發現，CD47蛋白正是通過傳遞一種「不要吃我」的信號，來避免巨噬細胞的吞噬作用[2]。詳見科學家發現腫瘤策反巨噬細胞機制，免疫治療又殺出一名悍將丨奇點猛科技

癌細胞表面的CD47與信號調節蛋白α相互作用，向巨噬細胞傳遞出「不要吃我」的信號

信號調節蛋白α（SIRPα），是CD47的一種重要表面受體。CD47和SIRPα結合後，向巨噬細胞傳遞出抑制信號，避免了吞噬作用的發生。CD47-SIRPα信號通路的發現，給研究癌症治療的科學家們提供了一個具體的突破口。去年，斯坦福大學成立了一家名為Forty Seven的公司，專門開發阻斷CD47-SIRPα信號通路的靶向藥物。成立之初，Forty Seven公司便獲得Alphabet（谷歌母公司）和Sutter Hill Ventures7500萬美元的風險投資[3]。

研究人員開發的抗CD47抗體Hu5F9-G4，能夠阻斷CD47蛋白與SIRPα的結合，從而也阻斷了癌細胞的「不要吃我」信號。雖然正常細胞的「不要吃我」信號通路也會被抗體阻斷，但是這並不會因此而引起巨噬細胞的攻擊，因為健康的細胞本身就缺乏「吃我」信號表達[4]。而癌細胞表面的「吃我」信號，是一直就存在的，只不過在抗體Hu5F9-G4的作用下，就有了出頭之日。

抗CD47抗體阻斷「不要吃我」通路，引發吞噬作用

這次研究人員選取的五種惡性兒童腦瘤分別是三型髓母細胞瘤（MB）、非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤（ATRT）、原發性原始神經外胚層瘤（PNET）、兒童膠質母細胞瘤（GBM）和瀰漫性真性腦橋神經膠質瘤（DIPG）。這五種兒童腦瘤，要麼是極具侵襲性、致命性，要麼是惡性程度極高、難以治療和預後極差，常規的治療手段往往還會對發育中的大腦造成不可預知的傷害[5-7]。「對於許多這樣的腫瘤來說，根本沒有治療的手段。」研究團隊的Samuel Cheshier教授說，「確診就等同於是死亡判決。」

但是研究人員通過實驗發現，對於這五種兒童腦瘤，抗體Hu5F9-G4有著非常活躍的腫瘤殺傷效果，對腫瘤的生長和轉移均表現出顯著抑制。在對移植了神經膠質瘤的小鼠試驗中，低劑量和高劑量Hu5F9－G4將小鼠的平均存活期分別從21天延長至32和38天[1]。

斯坦福大學醫學院Cheshier說：「在大腦中進行免疫治療是一個很大的挑戰，目前的一些免疫治療方法是用T細胞攻擊和殺死腫瘤細胞，但是這些細胞裂解所釋放的內容物會進一步刺激免疫系統，引起十分嚴重的炎症反應。並且因為腦腫瘤被顱骨所限制，所以這種腫脹會嚴重影響腦功能。」

而抗體Hu5F9-G4引發的吞噬作用，是一種先天性免疫，巨噬細胞可以完全將癌細胞吞噬，而不會像殺傷性T細胞治療那樣產生嚴重的副作用。

Samuel Cheshier教授（圖片來源：斯坦福大學官網）

實驗結果同時顯示，Hu5F9-G4對正常神經祖細胞（具有分化為各種類型細胞的能力）的存活和增殖沒有產生影響[1]。這意味著，通過Hu5F9-G4治療兒童腦瘤，能夠避免對兒童大腦發育的不利影響。

研究人員表示，接下來他們會嘗試將抗體Hu5F9-G4與其他癌症療法結合使用，來最大限度地發揮其作用。

鑒於之前Forty Seven公司已經針對成人患者就抗體Hu5F9-G4進行了早期臨床研究（NCT02216409），並取得了令人鼓舞的結果，抗體Hu5F9-G4也有望在一至兩年內進入兒童腦瘤的臨床試驗。相信在不久的將來，抗體Hu5F9-G4會有更多嶄露頭角的機會。

參考資料：

[1] http://stm.sciencemag.org/content/9/381/eaaf2968

[2] Barclay A N, van den Berg T K. The interaction between signal regulatory protein alpha (SIRPα) and CD47: structure, function, and therapeutic target[J]. Annual review of immunology, 2014, 32: 25-50.

[3] http://www.fiercebiotech.com/research/antibody-shows-promise-5-kinds-childhood-brain-cancer

[4] Gardai S J, McPhillips K A, Frasch S C, et al. Cell-surface calreticulin initiates clearance of viable or apoptotic cells through trans-activation of LRP on the phagocyte[J]. Cell, 2005, 123(2): 321-334.

[5] Maria, Bernard L., et al. "Topical Review Article: Brainstem Glioma: I. Pathology, Clinical Features, and Therapy." Journal of child neurology 8.2 (1993): 112-128.

[6] Northcott, Paul A., et al. "Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants." Journal of Clinical Oncology 29.11 (2010): 1408-1414.

[7] Castellino, Sharon M., et al. "Developing interventions for cancer-related cognitive dysfunction in childhood cancer survivors." Journal of the National Cancer Institute 106.8 (2014): dju186.