五種「超說明書」使用的抗抑鬱增強劑

目前，治療單相抑鬱症的抗抑鬱葯雖然療效顯著，但仍有部分患者的治療效果不佳。聯用鋰或第二代抗精神病藥物是治療對抗抑鬱單葯無應答者的常規方案，但也與實質性無反應率和非耐受性相關。基於對臨床文獻的研究，對多種超說明書（off-label，未經FDA批准用於治療抑鬱症）進行抗抑鬱療效評估發現，有較為明確的臨床證據表明，莫達非尼、氯胺酮、吲哚洛爾（心得靜）、睾酮和雌激素這五種藥物與抗抑鬱藥物聯用（增加）會增強抗抑鬱葯的治療效果。

莫達非尼

莫達非尼是一種興奮劑，其藥理作用是阻斷去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取並促進其神經元遞質釋放。與其他精神興奮劑相比，濫用或副作用的風險較小。通常用於治療發作性睡眠呼吸暫停和嗜睡。莫達非尼能夠調節谷氨酸與γ-氨基丁酸之間的平衡，誘導組胺的下丘腦釋放。

一項莫達非尼治療抑鬱症的meta分析，其中包括抑鬱症患者568例表明：與安慰劑相比，莫達非尼顯著改善總體抑鬱評分和緩解率（OR= 1.61; 95％CI，1.04-2.49）。其中，Dunlop等人的研究中，莫達非尼雖然沒有顯著改善抗抑鬱單葯的總體療效，但顯著改善嗜睡和疲勞癥狀，對起效慢的患者也受益；同樣，DeBattista等人也發現抗抑鬱葯聯用莫達非尼能迅速降低疲勞和提高白天的覺醒。

而在一項311名患者的安慰劑對照研究中，聯用莫達非尼顯著改善了對SSRI有部分應答患者的整體臨床狀況，特別是降低疲勞癥狀，因此認為，對於抗抑鬱藥物部分應答患者，增加莫達非尼是一種安全可行的方法。

Abolfazli等人發現莫達非尼顯著增強氟西汀的抗抑鬱作用。莫達非尼能夠降低抑鬱癥狀，促進對抗抑鬱葯的反應，與氟西汀加安慰劑治療相比，緩解率更高，耐受性好（反應率：莫達非尼組：95.45％，22例中21例，安慰劑組：54.54％），作者也認為聯用莫達非尼是一種耐受性良好且潛在有效的抑鬱症治療方法。

吲哚洛爾

吲哚洛爾是部分β-腎上腺素受體拮抗劑，被批准用於治療高血壓和心律失常。吲哚洛爾作為抗抑鬱增強劑的潛在機制是其作為5HT1a-生長周期自體受體拮抗劑的功能。SSRI抗抑鬱葯能夠增加突觸間裂中5-羥色胺的濃度，然後觸發抑制性軀體樹突狀細胞自受體。但這導致負反饋迴路，限制了細胞外5-羥色胺的濃度的上升。這可能導致SSRI治療中起效延遲問題。吲哚洛爾阻斷自身受體，防止5-羥色胺的初始濃度降低，可能會抑制這種延遲。因此，聯用吲哚洛爾進行治療，可能會加速對SSRIs的應答，並通過產生更多的5-羥色胺能神經傳遞來增強SSRIs的療效。

對吲哚洛爾增強療效的meta分析中，將吲哚洛爾加SSRIs與安慰劑加SSRIs進行RCTs比較。包括889例患者，其中436例接受吲哚洛爾加一種SSRI，總體而言，吲哚洛爾加速了SSRI藥物的應答，與SSRI加安慰劑組相比，吲哚洛爾與SSRI聯合治療前兩周的抗抑鬱反應（相對危險度[RR] = 1.68; 95％CI, 1.18-2.39; P =0.004）。雖然是對非難治性抑鬱症治療的增效評估，但這證明吲哚洛爾可以在早期抑鬱症的患者加快SSRI應答應。

氯胺酮

氯胺酮是一種用於麻醉的藥物，具有致幻效應，是唯一具有止痛作用的注射麻醉藥。氯胺酮是非競爭性高親和力NMDA谷氨酸受體拮抗劑，可能導致谷氨酸和腦源性神經營養因子（BDNF）的增加釋放，並可能增強突觸可塑性和神經發生（在抑鬱症患者中減少）。

研究已發現，與安慰劑相比，氯胺酮具有高效和快速的抗抑鬱作用。最近的研究表明，氯胺酮的抗抑鬱作用主要機制是其代謝產物對AMPA受體的激活作用。但是由於潛在成癮作用，尚未批准臨床應用。

在難治性抑鬱治療中，最近的RCT研究中：艾司西酞普蘭聯合靜脈單次劑量的氯胺酮治療30例嚴重抑鬱症患者結果表明，與聯用安慰劑相比這種治療在嚴重抑鬱症中安全有效，起效迅速（92.3% vs. 57.1%，p = 0.04）和緩解率高（76.9%vs. 14.3%，p = 0.001），同時強調了氯胺酮和艾司西酞普蘭的早期抗抑鬱效果；另一項RCT同樣證明了氯胺酮增加的優勢，但缺乏長期研究，氯胺酮在難治性抑鬱症的臨床應用仍需進一步實驗。

睾酮

中樞神經系統有幾種雌激素和睾酮的受體，可調節五羥色胺和去甲腎上腺素的神經傳遞。雖然男人不會經歷性激素的突然變化，但老年男性的睾酮水平逐漸下降。目前，睾酮主要用於男性抑鬱症，睾酮水平低於350 ng/dl的性腺功能減退患者，該類人群抑鬱症患病率高於正常男性。Khera等人發現約有17.3%的性腺機能減退男性有抑鬱癥狀。

Amanatkar等的meta分析表明，睾酮可用於治療中年性腺機能減退的男性重度抑鬱症。提示，應特別注意男性抑鬱症的睾酮水平，推薦對男性抑鬱症患者進行睾酮水平的篩查。

有兩項RCT顯示，增加睾酮可能在性腺功能減退的男性抑鬱症患者中有積極作用，特別是對於難治性抑鬱的心理和軀體癥狀。因此，在性腺機能減退的男性患者中，應考慮將睾酮應用於抗抑鬱治療，需要仔細評估受益和風險。

雌激素

雌激素具有單胺氧化酶(MAO)抑制作用，可能增強5-羥色胺合成和減少5-羥色胺再攝取。當雌激素水平超過某一閾值時，具有低雌激素水平的絕經後婦女可能更容易發生抑鬱症。因此雌性激素也用於治療抑鬱症。

在使用雌激素作為抗抑鬱增強劑的四項RCT研究中，所有研究包括絕經後婦女（基於雌激素水平）大部分顯示陽性治療效果。在第一項研究中，雖然，雌激素沒有提高抗抑鬱葯（舍曲林）的應答或緩解率，但加速了抗抑鬱作用，作者認為，補充雌激素可能有助於促進抗抑鬱藥物的應答。有兩項研究，證實抗抑鬱葯聯用雌激素的女性患者，抑鬱癥狀明顯減少。

在第四項研究中，72名60歲以上患者，接受氟西汀聯用雌激素的患者平均HRDS百分比改善明顯高於雌激素和安慰劑組（40.1% vs 17.0%）。另一項對照研究顯示，與單用SSRI和安慰劑組相比，134名患有絕經後抑鬱症患者使用SSRIs聯合雌激素治療的應答率顯著提高。

這些結果表明，聯用雌激素可增強絕經女性抑鬱症患者的療效。

以上五種藥物隊抗議藥物的增強作用證據相對明確，對於抗抑鬱藥單葯治療無應答或者需要快速起效的患者，可根據患者實際情況考慮與之聯用以增強療效。

圖片來源：網路

參考文獻

Kleeblatt J, Betzler F, Kilarski L L, et al. Efficacy of off-label augmentation in unipolar depression: A systematic review of the evidence[J]. European Neuropsychopharmacology, 2017.

編輯：路飛