抗抑鬱藥物分類和使用

顧建文，解放軍306醫院，神經外科

抑鬱（1.depressed;gloomy;melancholic2.(down)inthedumps3.[Medicine]depression）是醫學用語，是以情感低落、哭泣、悲傷、失望、活動能力減退，以及思維、認知功能遲緩等為主要特徵的一類情感障礙。它是一種心理障礙，又稱情感性精神障情感性精神病，礙或是一組以顯著的心境低落為主要特徵的精神障礙，常伴有相應的思維和行為改變，抑鬱是極為常見的心理疾病。抑鬱患者有痛苦的內心體驗，是「世界上最消極悲傷的人」。隨著社會的進步和經濟的發展, 人類物質生活水平有了很大的提高, 人們的工作和生活節奏隨之加快,競爭加劇。隱性的精神壓力可造成人們情緒低落、煩躁、沮喪、緊張和精神失常。抑鬱症已成為現代社會的常見病、高發病, 其發病率逐年上升。應運而生的抗抑鬱藥物也經過半個多世紀的發展, 無論是在藥物的種類還是藥效方面都獲得了長足的進步。

1 　抑鬱症概況：

各種抑鬱症的年患病者佔全球人口的3 %～ 5 % 。據西方國家統計, 平均每20 人就有1 人曾患抑鬱症, 而目前全球的抑鬱症患者已有8500萬人, 預計到2005 年, 抑鬱症發病率將達到總人口的10 %。抑鬱症長期以來困擾著人們正常的學習、工作和生活, 而抗抑鬱葯的問世, 為廣大患者解決了極大的痛苦。

抑鬱症是一種大腦生化改變所致的疾病, 屬精神疾病的範疇。臨床表現為:①抑鬱的情緒持續2 周以上, ②對日常生活喪失興趣或無愉快感, ③食欲不振、厭食或體重降低, ④失眠, 早醒或睡眠過多, ⑤精神性激越或遲滯, ⑥無原因疲乏或缺乏力量, ⑦性動力缺乏, ⑧注意力不集中或思考能力明顯下降, ⑨經常出現死亡念頭或有自殺行為。若在①存在的情況下, ②～ ⑨中有任意4 條符合, 說明已經得了抑鬱症, 應及早治療。

抑鬱症的發病原因主要為中樞去甲腎上腺素(NoradrenalineNA)和/(或)5 -羥色胺(5 -HT , Serotonin)、多巴胺(Dopamine ,DA)這些特定的神經遞質含量過低及其受體功能下降 。當然, 遺傳因素, 心理社會因素與發育因素也為抑鬱症的初發增加了危險。大量研究資料表明, 腦內單胺類神經遞質的功能各不相同, 但又有複雜的相互作用, DA 與執行功能、目的定向有關。而內驅力, 注意力受DA 、NA 的共同調控, 焦慮、緊張受NA 、5 -HT 、DA 共同影響。抑鬱症中NA 主要與失眠、注意力有關, 5 -HT 似乎在控制感覺反應中起基本作用,DA 則更多控制運動和認知功能。抑鬱症可分為原發性抑鬱症和繼發性抑鬱症。

2 　抗抑鬱藥物概況

抗抑鬱葯從最初上市至今已有50 余年, 經過了許多改進, 主要作用於中樞神經系統的間腦, 特別是下丘腦, 其次是邊緣系統, 藥理作用複雜。其作用機制總體來說主要是減少突觸部位NA 、5 -HT 遞質的降解氧化, 延長神經遞質的作用時間;減少突觸前膜再攝取,使突觸間隙中遞質作用時間延長, 相對提高NA 、5 -HT 神經元的興奮性;抑制負反饋、增強正反饋機制, 增加神經末梢的神經遞質的釋放量;抑制膽鹼能神經活性, 相對提高NA 、5 -HT 神經元的興奮度。

抗抑鬱葯的出現始於1950 年代的異丙肼, 屬單胺氧化酶抑製劑(MAOIs), 但因發現易於引起中毒性肝損傷, 高血壓危象等嚴重不良反應而逐漸被淘汰。1957 年, 丙咪嗪及其相似化合物的出現取代了MAOIs ,此類統稱為三環類抗抑鬱葯(TCAs)。習慣上, 人們把1950 ～ 1960 年代出現的抗抑鬱葯作為第一代(經典)抗抑鬱葯, 即MAOIs 、TCAs 和HCAs , 把1980 年代以後出現的抗抑鬱稱為第二代(新型)抗抑鬱葯, 主要包括SSRIs 、SNRIs 、NaSSAs 、RIMAs 、NARIs 等。第二代抗抑鬱葯作用位點較單一, 保持抗抑鬱作用的位點(如5 -HT 及NA 攝取泵), 又缺乏引起不良反應的作用位點(如乙醯膽鹼受體, 快速鈉離子通道), 抗膽鹼能作用弱、對心血管系統影響較小, 抗抑鬱效果與第一代相當。因此, 大多新型抗抑鬱葯不僅能有效治療抑鬱症,擴大治療範圍, 而且提高了耐受性、安全性及依從性,減少了藥物相互作用。

3 　常用抗抑鬱葯

（1）三環類抗抑鬱葯

三環類抗抑鬱葯(Tricyclic AntidepressantsTCAs)的作用機制是抑制突觸間隙5 -HT和NA 的再攝取, 增加突觸間隙中單胺遞質的濃（2）度。TCAs 為廣譜抗抑鬱葯, 適用於各種抑鬱症, 常用藥物主要有丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、多慮平等, 總療效約為60 %～ 80 %。除治療抑鬱症之外, TCAs 還對驚恐發作、強迫狀態、貪食症, 兒童多動症及遺尿症等也有一定療效 。其中, 丙咪嗪療效在58 %～ 91 %之間 , 阿米替林顯效率約為88 % , 氯米帕明可適於各種抑鬱症和抑鬱狀態的治療, 還是治療強迫症的首選藥物。氯米帕明與多慮平對比, 治療抑鬱症有效率分別為85 .18 %和86 .58 %, 療效相當, 多慮平對多數抑鬱症患者拌有焦慮和失眠癥狀者作用較好。值得注意的是:TCAs 往往具有不同程度的不良反應, 甚至導致嚴重後果, 使其不能充分發揮療效, 患者對其耐受性及依從性較差。對於重症病人來說, 可能療效尚未出現, 不良反應卻先出現。此類藥品的不良反應主要來自阻斷毒蕈鹼樣膽鹼能受體而引起的抗膽鹼能作用和抗組胺作用, 除口乾、便秘、視力模糊、排尿困難、尿瀦留, 嗜睡及體重增加等一般不良反應外, 還具有血濃過高所致中樞神經系統毒性與受體敏感性改變所致心血管系統毒性, 可致使傳導阻滯、心律失常、體位性低血壓以及少數患者發生震顫或癲癇發作等。特別是老年患者更易發生, 使用時要尤為注意。此外,TCAs 不可與MAOIs 合用, TCAs 可增強腎上腺類藥物的升壓作用, 故用本葯治療期間, 禁用升壓葯。

（2）選擇性5 -羥色胺再攝取抑製劑(Selective SerotoninReuptake Inhibitors , SSRIs)

SSRIs 的最早合劑為氟伏沙明, 1983 年在瑞士試用, 1988 年美國禮來公司推出了第一個此類藥物氟西汀, 使抑鬱症的治療有了突破性進展。SSRIs 為一類新型的5 -HT 再攝取抑製劑, 通過抑制突觸前膜5 -HT 的再攝取, 增加突觸間隙的5 -HT 的濃度, 提高5 -HT 能神經的傳導, 從而發揮抗抑鬱作用。其具有高度選擇性, 對腎上腺素、多巴胺、組胺及膽鹼能神經影響小, 口服吸收良好, 生物利用高, 不良反應一般較少而輕微, 耐受性好, 病人的依從性較好。目前,SSRIs 已成為廣泛用於抑鬱症治療的一線藥物。SSRIs 適用於治療各種年齡, 合併各種疾病的抑鬱症患者, 也可用於焦慮症, 情緒低落和非典型抑鬱症,是需要進行抗抑鬱治療的孕婦或有妊娠可能性的患者的首選藥物。此類藥物的有效率約為70 %, 對於應用一種SSRIs 無效的難治性病人易患多種合併症(包括自殺), 此時可更換成另一種SSRIs 治療 。SSRIs 很少引起嚴重不良反應, 較常見的不良反應有頭痛、頭暈、噁心、便秘、嗜睡或失眠、多汗、震顫、口乾、焦慮、乏力、性功能下降等。SSRIs 較易引起性功能障礙, 若出現則往往需要換用其他抗抑鬱葯, 有報道認為安非他酮和米氮平對SSRIs 引起的性功能障礙有明顯改善作用 。此外, SSRIs 禁止與MAOIs 合用, 若先使用MAOIs , 必須停葯14 天后再使用SSRIs , 若先使用SSRIs 則必須停葯5 周后才能使用MAOIs , 否則會導致5 -HT 綜合征, 嚴重時可致命。氟西汀是SSRIs 最早上市使用的藥物, 至今已有10 余年, 仍為臨床常用藥。其選擇性抑制突觸前膜對5 -HT 的再攝取, 對NA 的再攝取影響很小。效力與三環類相似, 而抗膽鹼能作用及心血管不良反應比TCAs 小得多, 口服吸收良好。氟西汀有效率在64 %～90 %之間 。老年抑鬱症和軀體疾病伴隨的抑鬱症,因內臟器官功能減退, TCAs 和MAOIs 使用受到抑制,而氟西汀沒有抗膽鹼能作用, 服藥後不影響患者日常生活, 對老年抑鬱症和軀體疾病伴隨的抑鬱症較適宜。但氟西汀也可導致性功能障礙, 發生率為57 .7 % 。帕羅西汀是目前第一線且是惟一具有治療抑鬱症及所有焦慮症的藥品, 於1992 年首先獲得美國FDA 認可的治療抑鬱症葯, 2001 年美國FDA 證實其可治療創傷後壓力。現知在受到創傷的病人中, 大約有24 %會在3 個月後形成創傷後壓力, 若不治療, 有6 倍或更多的人有自殺傾向, 2 ～ 3 倍的人有藥物或酒精濫用問題。帕羅西汀與氟西汀療效相似, 治療抑鬱症顯效率達74 %～ 86 .95 %, 但對病人伴隨的焦慮, 失眠有較好療效。其與TCAs 比較, 有較少的不良反應, 但可引起性功能障礙, 發生率70 .7 % 。

（3）5 -羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑製劑,(Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors,SNRIs)

SNRIs 能同時阻滯5 -HT 和NA 的再攝取, 同時輕度抑制DA 的攝取, 目前臨床上使用的代表為文拉法新。該葯國產商品為博樂欣, 1999 年完成Ⅱ期臨床試驗後上市。文拉法新是一種具有獨特化學結構和神經藥理學作用的新型抗抑鬱葯。它通過阻滯NA 和5 -HT 兩種遞質的再攝取而發揮抗抑鬱作用, 低劑量時主要抑制5 -HT 再攝取, 高劑量時NA 的再攝取抑制則佔主導地位, 對多巴胺或苯二氮受體有較少或幾乎沒有親和力, 對MAO 、毒蕈鹼、膽鹼能、α1 、α2 和β 腎上腺素能受體也無作用, 對H1 受體作用微弱, 因此沒有這些受體介導的相關不良反應, 如鎮靜, 口乾、便秘、尿瀦留以及視力模糊等。它對5 -HT 的再攝取抑制弱於SSRIs, 對NA 的再攝取弱於TCAs 或SSRIs , 而對DA 再攝取抑制作用則強於某些TCAs。服藥後, 經首過效應在肝中由P450酶代謝,代謝物有與母體相似的抗抑鬱效應。文拉法新適用於各種類型抑鬱症, 包括拌有焦慮的抑鬱症及廣泛性抑鬱症, 對即有精神運動性遲緩又有激越行為特徵的抑鬱症患者也有良好療效。文拉法新抗抑鬱作用起效快, 在高劑量時對嚴重抑鬱症療效優於SSRIs , 其治療抑鬱症有效率為68 %～ 88 %。文拉法新常見的不良反應為噁心、頭昏、嗜睡、失眠、射精異常、出汗, 其對中樞神經系統的不良反應大大低於TCAs , 對心血管系統無明顯影響。但超量使用本品可致心血管毒性, 中樞抑制和癲癇發作, 如再並用乙醇或影響中樞的其他藥物, 可能導致死亡。此葯治療老年抑鬱症較阿米替林安全性高, 適宜劑量150 ～200mg , 若劑量增加, 療效增加不明顯, 而不良反應明顯增多 。文拉法新不宜同抑制細胞色素P450 同工酶ⅡD6的藥物合用, 如與奎尼丁合用易出現中毒反應。此外對於某些敏感病人, 原有高血壓或用藥劑量要求每日大於150mg 的病人, 文拉法新可引起高血壓, 因此在用藥期間需要監測血壓。

（4））去甲腎上腺素和特定5 -羥色胺再攝取抑製劑(Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants,NaSSAs)

NaSSAs 為一類新型抗抑鬱葯, 它拮抗NA 前膜α2 受體, 阻斷負反饋機制, 促進中樞NA 釋放:拮抗5 -HT 後膜α2 受體, 增加5 -HT 的釋放。此類代表葯為米氮平,。米氮平具有獨特藥理作用, 拮抗中樞NA 能神經元及末梢突觸前膜α2 自體受體和5 -HT 能神經末梢突觸後膜α2 異體受體, 從而促進NA 和5 -HT 的釋放。激動中樞5 -HT1 受體與抗抑鬱有關, 而阻斷5 -HT2 和5 -HT3 受體可促進深睡眠, 抑制焦慮和噁心反應。米氮平拮抗α2 異體受體促進5 -HT 釋放, 能間接增強5 -HT1 受體效應。米氮平相對其他抗抑鬱葯有良好耐受性, 有利於睡眠, 特別適用於老年患者和一些心血管疾病患者。該葯治療抑鬱症的有效率約為78 %, 而且在改善焦慮, 軀體癥狀及睡眠障礙等方面也有較好療效。其口服吸收迅速且完全, 幾乎不受進食的影響。口服單劑量和多劑量的絕對生物利用度為50 %, 一次口服2 小時即達最高血藥水平。米氮平對中樞α2 受體的親和力較外周高10 倍, 故外周作用輕微, 不產生明顯的心血管系統反應;對M 膽鹼受體、多巴胺受體無阻斷作用, 因此幾乎無膽鹼和多巴胺的不良反應。該葯對組胺H1 受體有較強的親和力, 這與鎮靜嗜睡作用有關。由於米氮平獨特的藥理特性, 在低劑量時抗組胺佔優勢(嗜睡、鎮靜), 去甲腎上腺素能的神經傳遞隨劑量增加而增加, 可對抗一些抗組胺作用。為了避免過度鎮靜, 劑量不宜低於15mg/d 。患有肝、腎疾病的患者及老年患者, 米氮平的清除率下降, 應減低劑量 。米氮平最常見的不良反應是嗜睡、食慾增加和體重增加。其他不良反應還有口乾、便秘、頭昏。其對性功能幾乎沒有影響。體外試驗證實, 米氮平對P450酶僅有極輕的抑制作用, 說明其藥物相互作用的潛力極低。其可增強乙醇、抗組胺或其他鎮靜藥物的作用, 應避免合用。此外米氮平還可能引起其某些實驗指標異常, 如一過性轉氨酶升高(2 %)和總膽固醇增高(3 %～4 %), 及罕見的中性粒細胞減少 。可見,NaSSAs 是一類很有潛力的新型抗抑鬱葯,值得推廣應用, 研發出更為理想的產品。

（5）可逆性單胺氧化酶A 抑製劑(Reversible Inhibitorsof Monoamine Oxidase A, RIMAs)

早在1950年代初發現MAOIs 抗抑鬱葯, 其作用機制是抑制單胺氧化酶, 從而阻斷神經遞質的降解, 增強CNS 單胺神經的功能。傳統的MAOIs 由於肝臟毒性和高血壓危象等嚴重的毒副作用, 已經較少用於抑鬱症治療, 多用於治療恐怖症。經過不斷改進, 近幾年研製出的RIMAs為MAOIs 的第三代產品, 其代表葯為嗎氯貝胺。RIMAs 通過可逆性抑制A 型單胺氧化酶, 提高腦內NA 、5 -TH 和DA 的水平, 產生了抗抑鬱作用, 與不可逆的MAOIs 比較, 具有抑酶作用快, 停葯後MAO 活性恢復快的特點。嗎氯貝胺最早為瑞士Hoffman -La Roche 公司生產並於1989 年上市, 近幾年逐步進入我國臨床, 目前已在50 多個國家上市, 是一種新型可逆性MAO -A 亞型抑製劑, 對MAO -B 的抑制作用短暫而輕微, 它抑制了中樞NA 和5 -HT 的代謝主酶———MAO -A , 從而使中樞單胺類介質破壞減少, 在突觸間隙內的濃度增加, 起到改善抑鬱癥狀的作用。該葯具有廣譜抗抑鬱作用, 對內源性和外源性抑鬱皆有明顯改善。其對精神運動性遲滯的抑鬱患者尤為使適用, 對用TCA s 無效的抑鬱患者, 非典型性抑鬱和伴有焦慮的老年患者也常有效, 能改善睡眠質量。嗎氯貝胺不產生明顯的肝臟毒性, 提高了病人的依從性 。與老一代MAOIs 相比, 該葯在替換其他抗抑鬱葯治療時無需間隔清洗期, 在停葯24 小時內MAO 功能活性完全恢復。嗎氯貝胺具有與TCA 同等的抗抑鬱作用, 起效快, 其有效率約為95 %, 該葯也用於治療焦慮症, 心境惡劣及驚恐症等。常見不良反應有失眠、頭昏及體重增加等, 其引起性功能障礙的發生率低於SSRIs 和SNaRIs , 甚至有臨床研究提示當SSRIs 引起性功能障礙時可改用嗎氯貝胺治療 。儘管文獻報道嗎氯貝胺並未引起過多的心血管不良反應, 短期大量(900mg/d)使用也會產生血壓上升效應, 即使常用量, 也可能增強麻黃鹼對心率和血壓的作用, 因此不宜將其與擬交感藥物合用。

（6）中草藥與天然藥物

自古以來, 我國中醫在防治抑鬱症方面積累了豐富的經驗, 古代《黃帝內經》就有很多相關的記載, 到了明清時期, 諸醫家對抑鬱症的認識更進了一步。目前, 抑鬱症已成為危害人類身心健康的常見病、多發病, 因此, 國內外在抗抑鬱葯的研製與開發方面也越來越注重中草藥與天然藥物的研究。中藥治療抑鬱症立足於整體調節, 具有理法方葯的靈活性和藥效的安全性等特點。中醫認為情志不暢是抑鬱發病的外在原因, 肝、心、脾功能失調是內在發病因素, 故而需疏肝解郁, 調和氣血, 調整臟腑功能。有報道說, 半夏厚朴湯(半夏, 厚朴, 茯苓, 生薑, 蘇葉), 加味逍遙散(柴胡、芍藥、蒼朮、當歸、茯苓、山梔子、牡丹皮、甘草、生薑、薄荷)和柴胡湯(由小柴胡湯和半夏厚朴湯組成)等一些經典藥方, 通過整體調節可達到治療抑鬱症的療效。不同類型的抑鬱症用中藥對症治療, 也是可以取得較為明顯的療效的。由此可見, 開發一個療效可靠, 機制明確, 十分理想的抗抑鬱中草藥或天然藥物需要投入更多的科研實力, 立足於使中藥能夠多途徑、多靶點、多層次發揮作用, 前景還是十分光明的。

4 　抗抑鬱葯的合理應用

抑鬱症作為困擾現代人的常見病, 通常以藥物治療、精神療法、社會療法和行為療法結合起來治療, 而藥物治療在其中又是一個極為重要的環節, 是不可缺少的。作為第一代抗抑鬱葯的三環類自問世以來一直被廣泛使用, 而隨著新型抗抑鬱葯的不斷湧現, 使醫生和患者用藥有了更多的選擇, 可因患者病情、身體狀況、年齡、經濟條件等諸多因素合理選擇用藥。從總體上說, 三環類用藥比例逐年下降, 新型抗抑鬱葯的比例逐年上升 。三環類抗抑鬱葯療效確切且價格低廉, 目前仍是部分患者治療的選擇, 但其最大的缺點是不良反應較多, 對心臟毒性較大, 這也是它使用比例下降的主要原因。新型抗抑鬱葯療效與三環類相當或更好, 不良反應少而低, 對心臟毒副反應小, 受體專屬性高, 患者耐受性好, 自上市以來深受患者歡迎。合理用藥的關鍵在於實現個體化給葯, 必須考慮每個病人的抑鬱症類型、癥狀特點及其演變以及遺傳背景;不僅要根據抗抑鬱療效, 而且應充分考慮在長期治療中的特點, 這樣才能提高病人對治療的依從性, 減少不良反應的發生。有利於預防抑鬱症複發, 從而減輕患者與社會的負擔, 實現以較低的經濟費用而達到良好治療效果的目標。如對於心臟病患者和老年人,TCAs 的標準劑量雖可被耐受, 但這類藥物可以產生心率失常和體位性低血壓, 特別是在高劑量的情況下。相比而言, SSRIs 對嚴重的心臟病人更好。對於非典型特徵的抑鬱障礙病人, 使用MAOIs 和RIMAs 會有更好的效果。對於合併強迫症的病人, SSRIs 和氯米帕明較適用。儘管如此, 也難免會有不良反應發生, 在臨床應用時, 堅持藥物不良反應報告制度, 正確認識和處理不良反應是十分必要且重要的, 也是合理用藥的重要組成部分。首先, 藥物的不良反應直接影響患者服藥的依從性, 依從性差易導致治療失敗, 所以用藥時應避免藥物相互作用, 注重個體差異選擇合適劑量。其次, 對藥物不良反應的認識和處理是藥物經濟學的一個重要方面。最後, 對抑鬱症的治療既要重視藥物療效, 而且要考慮患者生活質量, 對藥物不良反應的正確處理也直接關係到患者的生活質量。

5 　抗抑鬱藥物未來

1990 年全球疾病負擔排序抑鬱症列第5 位, 而到2020 年, 預計抑鬱症將成為繼冠心病後的第二大疾病負擔源。市場對抗抑鬱葯的需求將會持續增長, 抗抑鬱葯有著良好的發展前景。抗抑鬱葯的發展呈現出以下兩個趨勢:第一, 開發抗抑鬱藥針對新適應證的治療。抗抑鬱葯可適應的其他病症有:強迫症和強迫譜系障礙, 驚恐障礙及其他神經症與心因性神經障礙, 神經性厭食症與神經性貪食症, 功能性遺尿和遺糞, 發作性睡病, 偏頭痛、緊張性頭痛和軀體慢性頭痛, 輕度胃潰瘍等疾病 。可見, 研究已有或開發新的抗抑鬱葯治療其他適應證有著廣闊的空間, 第二, 繼續研發新型抗抑鬱葯。目前SNaRIs 、NaSSAs 和NARIs 等均為較新的類型。新型抗抑鬱葯要力求不良反應更小, 治療效果更強或針對某個類型的抑鬱症有特效。最理想的抗抑鬱葯是同時能夠作用於NA 、5 -HT 和DA 多個特定作用位點, 抑制它們的再攝取而發揮抗抑鬱作用, 但又不作用於引起不良反應的作用位點。另外, 可加強藥物的靶向性研究, 還可研發作用於全新靶點的靶標藥物。據報道, 美國Synaptic 製藥公司開發一種新的、強效的以治療抑鬱症為靶標的藥物,此藥物作用靶點為一種G 蛋白偶聯受體(GPCR), 它並不作用於其他抗抑鬱葯作用的靶點, 而是通過新的生物機制治療抑鬱症, 它特異性更強, 作用更快, 不良反應很少, 研製出十分理想的藥物也並不是人類遙不可及的夢。

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