清華陳柱成、李雪明在 Nature 上發表論文闡述染色質重塑機理

2017 年 4 月 19 日，清華大學生命科學學院陳柱成課題組和李雪明課題組合作在《自然》（Nature）雜誌上以長文（Research Article）形式在線發表題為《Snf2- 核小體複合物結構揭示的染色質重塑機理》（Mechanism of chromatin remodelling revealed by the Snf2-nucleosome structure）的研究論文，闡述了 Snf2 與底物核小體的結合方式及染色質重塑發生的機理。

在真核生物細胞內，DNA 纏繞著組蛋白八聚體形成染色質的基本組成單位，核小體。染色質在包裝、保護遺傳物質方面發揮著關鍵作用。然而染色質形成同時對細胞內的一些生理過程，如 DNA 複製、轉錄、修復等產生了巨大的障礙。SWI/SNF 家族染色質重塑複合物通過利用 ATP 水解的能量調控染色質的結構，廣泛參與調控幹細胞分化、重編程、免疫應答、學習和記憶、癌症等不同的生物學過程。染色質重塑複合物從酵母到人都保守，但其發揮功能的分子機理尚不了解，是長期存在的染色質生物學領域的基本問題。

陳柱成研究組於 2016 年在 NSMB 發表的論文解析了 Snf2 蛋白基態晶體結構，闡釋了 Snf2 的自抑制機理。然而該蛋白結合底物核小體的結構仍是未知。國際上其它研究組解析的染色質重塑複合物與核小體結合的結構解析度都在～20 ? 水平，只能從輪廓及空間大小推測核小體的結合位置，無法解析更深層次的生物學問題，如蛋白與底物核小體之間是怎樣相互作用，蛋白又是怎樣利用 ATP 水解的能量改變核小體結構等等這些問題都無從知曉。

本研究通過冷凍電鏡單顆粒技術，成功獲得了 Snf2-nucleosome 解析度為 4.69 ? 的電鏡結構（圖 a）。通過對比本實驗室之前解出的 Snf2 蛋白的晶體結構和複合物的電鏡結構發現，Snf2 蛋白結合核小體以後，兩個主結構域 (core1 and core2) 之間發生了約 80° 的旋轉。這個巨大的構象變化產生了一個由 SuppH helix 和 Brace helix 介導的相互作用的新界面，同時把 motif VI (arginine fingers) 和 motif I (P-loop) 拉到一起，這就揭示了核小體能夠激發 Snf2 蛋白 ATP 酶活的機理。與人們以前一直認為的 Snf2 是插到 DNA 與組蛋白之間發揮功能的模型不同，結果顯示，Snf2 主要通過多個保守的解旋酶 motif 和核小體 DNA 的磷酸骨架結合，這也解釋了染色質重塑複合物與 DNA 結合的序列非特異性，同時也揭示了一個普遍的染色質重塑蛋白與底物結合的機制。研究指出， Snf2 蛋白打破局部的 DNA 與組蛋白的相互作用，使結合位點處的 DNA 發生形變。該研究推斷，ATP 結合和水解，使得 Snf2 發生進一步結構改變，從而把這個 DNA 形變推送出去，這與文獻中染色質重塑的」DNA 波」模型一致。這個研究解析了第一個染色質重塑蛋白與底物核小體結合的高分辨結構，首次揭示了染色質重塑的機理（圖 b）。

李雪明和陳柱成為本文的共同通訊作者；清華大學生命科學學院博士研究生劉曉玉、李美靜、夏顯為本文的共同第一作者 （圖 c）。國家蛋白質科學研究（北京）設施清華大學冷凍電鏡平台為數據收集提供了支持，清華大學高性能計算平台為數據處理提供了支持。本研究獲得了清華大學結構生物學高精尖創新中心、生命科學聯合中心、科技部、國家自然科學基金委和中組部青年千人計劃項目的支持。

(a) Snf2-nucleosome 複合物的電子顯微鏡結構；(b) Snf2 染色質重塑機理；(c) 染色質重塑研究團隊（前排左起：夏顯，劉曉玉，李美靜；後排：李雪明，陳柱成）

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