硝基芳香烴為氮源，Pd催化芳香烴C-H鍵醯胺化

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近十幾年來，芳香（雜）環C-H鍵的選擇性官能團化得到了迅猛的發展，但是過渡金屬催化劑催化的C-H鍵直接醯胺化反應仍然較少，反應往往需要使用異氰酸酯等反應活性較高的試劑。使用硝基芳香烴作為氮源實現這一過程則具有十分重要的意義。這一設想需要同時活化硝基與C-H鍵，並且在活化過程中要儘可能地減少副反應的發生。已有文獻報道的使用[Mo(CO)6]與Pd催化劑可以活化硝基芳香烴（圖1），但是[Mo(CO)6]的引入很容易與C-H鍵發生羰基插入的副反應。最近，來自美國伊利諾伊大學芝加哥分校（UIC）的Tom G. Driver等人成功解決了上述難題，實現了以硝基芳香烴為氮源，Pd催化的芳香烴C-H鍵分子間醯胺化反應。論文發表在近期的Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者是Fei Zhou博士。

圖1. 硝基芳香烴參與的分子間醯胺化反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先使用2-(4-甲基苯基)吡啶（1a）與4-硝基苯甲酸甲酯（2a）的作為模板底物進行條件篩選（圖2）。只使用[Mo(CO)6]而不添加Pd催化劑時，僅有痕量的產物（entry 1），使用20 mol%的Pd(OAc)2就可以以76%的收率得到目標產物3a（entry 2），改變催化劑的陰離子對反應收率也有一定的影響（entries 3-4）。還原劑對反應起著決定性的影響，當使用CO或者類似的還原劑代替[Mo(CO)6]，反應無法進行（entries 5-8）。PivOH可以促進C-H鍵金屬化-去質子化過程，但是過量的PivOH會使底物吡啶也發生質子化，從而抑制C-H鍵的活化過程（entries 2, 9）。作者進一步調節催化劑的用量，發現10 mol%的Pd催化劑暴露在空氣中也能夠得到80%收率（entries 10-12）。

圖2. 反應條件篩選。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最優條件後，作者對底物的普適性進行了研究（圖3）。硝基芳香烴取代基的電性對反應收率有很大的影響（entries 1-8），當R1是吸電子取代基時，收率明顯高於給電子取代基。硝基鄰位有取代基時，反應無法進行（entry 9）；當吡啶環的3、4、5-位有取代基時，反應也可以發生（entries 10-12）。

圖3. 底物的普適性研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下來，他們還對含有導向基的N-雜環芳香烴的底物普適性進行研究（圖4）。苯環對位含有甲氧基、羥基、甲硫基時，都能夠得到理想的收率（entries 1-4）；當間位含有甲基、鹵素等取代基時，反應傾向於發生在位阻較小的一側（entries 5-7）；當吡啶骨架更換為噻吩、吡咯、吲哚、嘧啶、吲唑時，也能夠得到對應的產物（entries 8-16）。

圖4. 底物普適性研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

最後，他們對反應的機理進行了探討（圖5）。使用PivOD代替PivOH，底物4d並沒有發生H/D交換；並且結合動力學同位素實驗的結果，可以推測C-H鍵活化的過程是決速步驟。為了進一步研究含氮的活性中間體，他們也嘗試了其他的氮源，使用苯胺、羥胺、異氰酸酯均無法得到目標產物，但是使用亞硝基苯可以得到35%收率。此外，他們還對反應過程中的活性鈀物種進行了研究，從2-苯基吡啶與Pd(OAc)2的反應中分離出了雙核的Pd(II)複合物6，5 mol%的6就可以催化反應得到80%收率的3a；提高6的催化量到25 mol%，可以以2.23:1的比例得到3a與5d。結合以上實驗，他們提出反應的催化循環：2-苯基吡啶與Pd(OAc)2反應得到活性鈀物種7，與二聚體8之間存在著平衡，7與[Mo(CO)6]釋放的CO結合得到中間體9，可以將硝基還原成亞硝基。同時7也可以對底物進行C-H鍵活化得到雙核中間體10，隨後CO轉移插入得到11，可以與亞硝基芳烴反應得到13，最終Mo（或者Pd）物種還原N-O鍵得到3a。

圖5. 反應機理的研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小結——

UIC的Tom Driver等人作者報道了Pd催化的分子間C-H鍵醯胺化反應，反應中硝基芳香烴作為氮源，[Mo(CO)6]作為羰基來源。在機理實驗中發現，反應的活性催化物種Pd(II)複合物，既可以還原硝基成為亞硝基，也可以對底物進行C-H鍵活化。作者同時希望將這一過程應用到芳香雜環化合物的合成中。

Nitroarenes as Nitrogen Source in Intermolecular Palladium-Catalyzed Aryl C-H Bond Aminocarbonylation Reactions

Angew. Chem. Int. Ed.,2017,56, 4530, DOI: 10.1002/anie.201612324

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