PARP 抑制劑有望攻克 IDH 突變腦瘤

最近，兩項獨立的研究分別揭示了在常見腦瘤膠質母細胞瘤（glioma）和其他幾種癌症中一種常見遺傳突變的新作用，並以此提出了一種潛在的新癌症治療策略。

這裡所說的遺傳突變就發生在 IDH 基因，其編碼的異檸檬酸脫氫酶具有修復 DNA 損傷的功能。在今年的美國癌症研究協會（AACR）年會上，研究人員公布了最新的成果——如果用 PARP 酶抑制劑處理攜帶 IDH 基因突變的癌細胞，則可進一步破壞 DNA 修復機制，從而有效殺傷癌細胞。

雖然攜帶有一個 IDH 突變的低級別膠質母細胞瘤通常對化療更加敏感，但也更容易複發，發展出更具侵襲性的腫瘤。

這兩個獨立的研究團隊分別由美國國家癌症研究所（NCI）的 Chun Zhang Yang 博士和耶魯大學（Yale University）的 Ranjit Bindra 教授領導。他們的目標就要弄清楚為什麼帶有 IDH 突變的膠質母細胞瘤對化療更加敏感，以及是否可以通過加大這一敏感性來殺死更多的膠質瘤細胞。

Chun Zhang Yang 博士（左）和 Ranjit Bindra 教授（右）（圖片來源：NCI 和耶魯大學）

最終，兩個團隊都發現，IDH 突變削弱了膠質母細胞瘤細胞修復 DNA 的能力，這一弱點可以被 PARP 抑制劑進一步擴大。耶魯大學的團隊發現，PARP 抑制劑能殺傷帶有 IDH 突變的膠質母細胞瘤細胞，而對具有正常 IDH 基因的癌細胞則沒有影響。NCI 的團隊則報道，PARP 抑制劑可增強化療對 IDH 突變癌細胞的毒性作用。耶魯團隊的結果發表在了《科學》子刊《Science Translational Medicine》上，而 NCI 團隊則發文於《Cancer Research》雜誌上。

增強 DNA 損傷

一些癌症療法，如化療和放療，會損傷癌細胞的 DNA。如果 DNA 損傷不夠廣泛，癌細胞可以將其修復並繼續存活。然而，細胞修復 DNA 的能力有缺陷，那麼癌細胞則可能無法恢復，從而走向死亡。

例如，在 BRCA1 或 BRCA2 基因中具有某些突變的卵巢癌細胞在 DNA 修復能力上就存在缺陷，這些細胞對 PARP 抑制劑特別敏感。Lynparza（olaparib）就是這樣的一種 PARP 抑制劑藥物，已被美國 DNA 批准用於治療一些攜帶 BRCA 突變的卵巢癌患者。

現在，NCI 和耶魯大學的研究團隊已經表明，IDH 基因中的某些突變可能會被膠質母細胞瘤和某些其他癌症帶來類似的治療機會，就像 BRCA 突變對卵巢癌那樣。這其實就是著名的合成致死（synthetic lethality）效應。

IDH1 和 IDH2 本是參與細胞正常代謝的酶，可將異檸檬酸轉化為α- 酮戊二酸（α-ketoglutarate）。然而，在膠質母細胞瘤等腫瘤中，突變型的 IDH 酶獲得了一項新的催化能力，能產生 2 - 羥基戊二酸（2-HG）。2-HG 對細胞可帶來多方面的影響，儘管其與癌症發生的確切聯繫尚不清楚。這種賦予基因新功能的突變被稱為「新效」（neomorphic）突變。

Ranjit Bindra 教授的研究團隊發現，數種攜帶 IDH 基因新效突變的癌細胞系的 DNA 修復能力存在顯著缺陷。進一步的實驗表明，2-HG 可能是造成這種缺陷的原因。如果向具有正常 IDH 基因的癌細胞系添加 2 -HG，則可抑制其修復 DNA 的能力。

本身就已具有 DNA 修復缺陷的癌細胞，會對進一步阻斷 DNA 修復的藥物變得更加敏感。因此，耶魯大學的研究人員用 olaparib 處理了人膠質母細胞瘤細胞，發現 IDH1 突變癌細胞確實對 PARP 抑制劑比 IDH1 基因無突變的細胞更敏感。在 IDH1 突變結直腸癌或宮頸癌異源移植腫瘤的小鼠實驗中，olaparib 減緩腫瘤的生長。然而，olaparib 卻不影響具有正常 IDH 基因的結腸癌或宮頸癌腫瘤。

另一方面，當用 IDH 抑制劑處理 IDH 突變型結直腸癌或宮頸癌細胞系，以阻斷 IDH 酶產生 2 -HG 後，這些癌細胞的 DNA 修復能力得到恢復，從而不再對 PARP 抑制劑敏感。這一結果顯示，要治療具有新效 IDH 突變的腫瘤，PARP 抑制劑可能比 IDH 抑制劑更有效。

值得指出的是，IDH 抑制劑目前正在多項臨床試驗中被測試，作為 IDH1 突變膠質母細胞瘤患者的潛在治療方案。對於許多癌症專家而言，阻斷致癌基因幾乎成了一種自然而然的治療思路。由於 IDH 突變的作用就像致癌基因一樣，所以阻斷 IDH 酶的活性在之前被認為是一種可行的治療方案。

「這些數據表明，正確的思路不在於要將所有的突變都抑制，而是要認識到某些突變會給癌細胞帶來可以被利用的功能缺陷，」喬治城大學隆巴迪綜合癌症中心（Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center）的負責人 Louis Weiner 博士評價道。

在 AACR 會議上，同樣來自 NCI 的 Yanxin Lu 博士公布了類似的研究成果。他們發現，膠質母細胞瘤標準治療藥物 temozolomide，當作用於 IDH1 突變膠質母細胞瘤細胞時，相比於具有正常 IDH 基因的癌細胞，能帶來更多的 DNA 損傷和殺傷效果。此外，temozolomide 和 olaparib 在殺傷 IDH1 突變膠質母細胞瘤細胞上具有顯著的協同作用，能給癌細胞帶來能大規模的 DNA 損傷。

「我們的研究揭示，這種聯合療法也許是低級別膠質母細胞瘤治療的未來發展方向，」Chun Zhang Yang 博士說道：「類似的聯合治療策略可能適用於具有 DNA 修復缺陷的其他癌症類型。」

臨床試驗正在進行

Ranjit Bindra 教授和同事們目前正在著手開展一項由 NCI 資助的 2 期臨床試驗，以測試 olaparib 治療帶有新效 IDH 突變腫瘤的效果。除膠質母細胞瘤外，這種突變還存在與急性骨髓性白血病、肝癌、結直腸癌等癌症中。研究人員預計，招募患者的工作將於今年晚些時候開始，將通過 DNA 測序來篩選攜帶新效 IDH 突變的患者。

Ranjit Bindra 教授希望，2-HG 可以作為對 PARP 抑制劑治療敏感的癌細胞的生物標誌物。他們計劃檢測受試者腫瘤中的 2 -HG 水平，以確定它們是否與對 olaparib 的反應具有相關性。

同時，Chun Zhang Yang 博士及其在 NCI 的同事們正在設計測試 temozolomide 和 olaparib 聯合治療低級別膠質母細胞瘤患者的臨床試驗。

不過，儘管近 80% 的低級別膠質母細胞瘤患者具有新效 IDH 突變，但是 olaparib 是否能穿過血腦屏障，以到達這些膠質瘤呢？

可幸的是，在一項測試 temozolomide 和 olaparib 對複發性膠質母細胞瘤患者療效的臨床試驗中，初步證據表明，olaparib 可以進入某些膠質母細胞瘤。不過，olaparib 是否能夠進入低級別膠質瘤尚不得知。目前，這項由格拉斯哥大學（University of Glasgow）Anthony Chalmers 教授領導的臨床試驗正在招募參加者。

參考資料：

[1] PARP Inhibitors May Be Effective in Brain, Other Cancers with IDH Mutations

[2] Wikipedia: Isocitrate dehydrogenase