突破！中國科學家首次通過智能手機實現遠程調控治療糖尿病

本文轉自BioArt，原標題：華東師大葉海峰組首次通過智能手機實現遠程調控治療糖尿病。

近年來，隨著移動通訊技術的不斷革新，智能手機已成為移動醫療的重要組成部分，其在血糖監控中已經有了應用。但是，目前智能手機對糖尿病患者僅有診斷和檢測功能，無法實現對其治療。4月26日，來自華東師範大學生命科學學院、上海市調控生物學重點實驗室葉海峰研究員課題組在Science子刊Science Translational Medicine雜誌上以封面文章形式發表了題為「Smartphone-controlled optogenetically engineered cells enable semiautomatic glucose homeostasis in diabetic mice」的研究論文，該雜誌同時還刊登了美國懷俄明大學分子生物學系Mark Gomelsky教授撰寫的點評文章「Photoactivated cells link diagnosis and therapy」，對葉海峰研究小組的這項研究給予了高度的評價。葉海峰課題組的這項研究巧妙地將合成生物學與電子工程學相結合，開發了一種集糖尿病診斷和治療為一體的智能診療新系統，首次實現通過智能手機超遠程調控治療糖尿病的目的。這項研究是國內合成生物學領域的一項具有標誌性意義的突破性研究，該研究集基礎與應用於一體，充分展示了移動醫療的發展前景。此外，該研究也有望在未來給糖尿病患者帶來福音。有鑒於該研究的創新性與潛在的實用性，國內外已有多家媒體關注報道，BioArt也有幸對葉海峰老師進行了獨家專訪，直面系列敏感話題（投稿背後的故事、回國後的發展心路歷程），詳見文後。

封面論文圖案

論文解讀：

移動醫療。圖片來自網路

近幾年來，隨著移動通訊技術的不斷革新，智能手機得到了飛速的發展，從一個單純的通話設備逐漸轉變為集高清相機、電子銀行、全球定位系統為一體的多功能電子設備。同時，智能手機也成為移動醫療的重要組成部分，其在血糖監控中已經有了應用。但是，目前智能手機對糖尿病患者僅有診斷和檢測功能，無法實現對其治療。因此華東師範大學生命科學學院葉海峰研究員課題組巧妙的將合成生物學與電子工程學相結合，開發了一種集糖尿病診斷和治療為一體的智能診療新系統（見下圖）。

通過智能手機控制遠紅光響應的工程化細胞達到糖尿病半自動化治療的設計示意圖。

該系統有兩大功能特點：第 一，研究人員可通過智能手機ECNU-TeleMed app 超遠程控制遠紅光亮度來調控基因表達量；第二，糖尿病小鼠血糖高低信號可以被轉化翻譯成遠紅光亮度來調控基因表達量。

首先，研究人員利用合成生物學理念，設計合成了遠紅光調控基因表達的定製化細胞，該定製化細胞在遠紅光的照射下，可以被激活表達任何想要的報告基因或藥物蛋白，例如綠色熒光蛋白或胰島素等。

遠紅光調控基因表達控制系統設計示意圖及其調控報告基因表達的動力學特徵研究

當研究人員將遠紅光控制胰島素表達的定製化細胞移植到糖尿病小鼠皮下時，給予糖尿病小鼠直接遠紅光照射，可以激活皮下移植的細胞表達胰島素並起到良好的降血糖效果。利用該治療方法，糖尿病鼠只需要每天光照2-4小時，就可以把血糖維持在正常水平並長達半個月時間。此外，該治療方法降血糖效果見效非常快，只需要光紅光照射1-2小時，血糖就顯著降低到正常水平。

遠紅光直接照射糖尿病小鼠皮膚，可激活皮下移植的光響應的工程化細胞表達胰島素，從而達到降血糖治療糖尿病的效果。

最後，研究人員採用多學科聯合設計方法，進一步設計開發了糖尿病診療一體化智能控制系統。小鼠的血糖值由血糖儀讀取獲得後，可通過藍牙無線發送到定製的智能控制器（SmartController）和智能手機中。

當血糖值高於預先設定的安全血糖閾值時，智能控制器可以點亮移植在小鼠體內含有定製化細胞的水凝膠LED複合體(HydrogeLED)，從而激活定製化細胞產生胰島素或GLP-1（glucagon-like peptide-1 ，胰高血糖素樣肽-1）達到降血糖並維持血糖穩定的作用，最終實現自動診斷、精準治療的目的。此外，當智能手機中顯示治療異常時，亦可以強制控制智能控制器，進行優化方案治療。

智能手機ECNU-TeleMed App 可遠程控制移植在糖尿病小鼠體內的細胞-水凝膠-LED複合體（HydrogeLED implant）的LED亮度，從而控制胰島素的表達量來達到精準治療糖尿病的目的。此外，糖尿小鼠的血糖值亦可直接通過藍牙信號被轉換翻譯為LED燈亮度，從而來調控胰島素或GLP-1的表達量，最終形成智能化的閉合環路。

當研究者們在糖尿病模型鼠中植入HydrogeLED時，實現了對糖尿病小鼠診療一體化的智能治療，並取得了良好的治療效果，為今後臨床上診療一體化、精準治療糖尿病提供了新思路與新策略。該種治療策略有望成為未來精準醫療新的風向標。

左：本研究通訊作者葉海峰研究員；右：本研究第一作者邵佳偉

據悉，該研究受到了同行評審專家的高度評價，盛讚該研究是通過移動智能手機連接小型設備診斷和個性化醫療的一個「突出的範例（an outstanding example）」，是一項「令人驚奇的研究（an amazing study）」。此外，美國懷俄明大學分子生物學系Mark Gomelsky教授對這項工作評價道，「Not just yet, but [this work] provides us with an exciting glimpse into the future of smart cell-based therapeutics.」

華東師範大學生命學院葉海峰研究員為該研究論文的唯一通訊作者。本文第一作者為華東師範大學2016級博士研究生邵佳偉。該研究工作獲得了國家自然科學基金委、國家科技部幹細胞重大專項、上海市科委、青年千人計劃和華東師範大學人才隊伍啟動經費資助。此外，該研究也獲得了華師大研究生院授予2016級博士研究生薛帥（本文第二作者）「優秀博士學位論文培育資助項目」的資助。

參考文獻：

1. Jiawei Shao, Shuai Xue, Guiling Yu, Yuanhuan Yu, Xueping Yang, Yu Bai, Sucheng Zhu, Linfeng Yang, Jianli Yin, Yidan Wang, Shuyong Liao, Sanwei Guo, Mingqi Xie, Martin Fussenegger, Haifeng Ye*，Smartphone-controlled optogenetically engineered cells enable semiautomatic glucose homeostasis in diabetic mice. Sci. Transl. Med. 9, eaal2298 (2017) (Cover story)

2. Haifeng Ye* ?, Mingqi Xie?, Shuai Xue, Ghislaine Charpin-El Hamri, Jianli Yin, Henryk Zulewski and Martin Fussenegger*, Self-adjusting synthetic gene circuit for correcting insulin resistance. Nat. Biomed. Eng. 1, 0005 (2016).（co-first and co-corresponding author)

3. Shuai Xue, Jianli Yin, Jiawei Shao, Yuanhuan Yu, Linfeng Yang,Yidan Wang, Mingqi Xie, Martin Fussenegger and Haifeng Ye*, A synthetic biology-inspired therapeutic strategy for targeting and treating hepatogenous diabetes. Molecular Therapy 25:443-455 (2017)

BioArt專訪：

採訪人丨丁廣進

BioArt: 首先我代表BioArt向您表示祝賀。您的這個工作給大家一種耳目一新的感覺，我也注意到您從博士階段就開始從事相關的研究，並且近年來發表了一系列的優秀學術成果，請您簡要的描述這項工作以及該工作的潛在應用價值。

葉海峰：首先非常感謝廣進同學的採訪。在這個研究工作中，我們首先利用合成生物學的原理，設計合成了遠紅光（~730nm）調控轉基因表達的基因電路系統。將該合成的基因電路上載到動物細胞HEK-293中，獲得光控定製化細胞，其在遠紅光的照射下就可調控目的基因的表達，比如表達分泌胰島素或胰高血糖素樣肽（shGLP-1）。然後，我們採用多學科聯合設計原則，結合合成生物學、光遺傳學、細胞移植技術、電子工和軟體工程，設計開發了糖尿病診療一體化智能手機控制系統。工作原理大致如下：首先，我們可以通過自己編寫的手機ECNU-TeleMed app遠程控制LED亮度，從而可以調控定製化細胞中目標基因的表達量；其次，小鼠的血糖值由血糖儀讀取獲得後通過藍牙分別傳送到定製的智能控制器和智能手機中，當血糖值高於預先設定安全血糖閾值時，智能控制器可以點亮移植在小鼠體內含有定製化細胞的水凝膠LED複合體(HydrogeLED),使其照射定製化細胞表達分泌胰島素或shGLP-1達到維持血糖穩定的作用，實現自我診斷、自我治療的目的。該研究工作實現了對糖尿病小鼠診療一體化的智能治療，並取得了良好的治療效果，為今後臨床上糖尿病診療一體化、數字精準治療糖尿病提供了新思路與新策略。該種個性化、數字化、全球化治療策略有望成為未來精準醫療新的風向標。

BioArt:目前智能手機對糖尿病患者已經有診斷和檢測功能，但是還無法實現對其治療。我想除了您所在的課題組之外可能也有其它同行在嘗試相關的研究，不過您最終走在前列。請問這項研究的背後最大的難點在哪些地方？

葉海峰：我認為在我們這個研究課題中首先最大的難點是如何設計合成一個理想的光控轉基因表達控制系統。在目前光遺傳學研究領域中，控制基因表的系統有幾個版本，主要都是藍光調控系統。但是藍光透皮效果差、有一定毒性、這些系統基因誘導表達背景較高、誘導倍數不太理想、需脈衝式給光、有些需額外添加色素才能工作，這些缺陷都限制了藍光系統在臨床上的應用。目前已報道的紅光調控系統效率非常低下，且需要不斷的脈衝式給光，要用於體內治療很難達到效果。因此，我們一直致力於開發一套相對完美、理想的遠紅光調控基因表達系統。我們現在開發的系統有幾大優點：遠紅光透皮效果好、無毒性、誘導基因表達倍數高、無需添加輔助色素、無需脈衝式給光、靈敏度高等特點。其次，讓我們覺得比較難的地方是如何設計手機軟體app去控制光的亮度，以及如何將血糖值轉化為電信號來控制光的亮度。這些研究內容涉及到了電子工程和軟體工程，完全不是靠生物背景研究人員能解決的。因此，尋找不同背景的研究人員，一起有效合作做科研工作是至關重要的。最後，如何實現動物體內的移植治療在當時也是我們碰到的困難。我們從微膠囊製備技術得到了啟發，最後我們設計了HydrogeLED這樣的一個複合移植體，最終很好解決了這個問題。

BioArt:這樣研究成果已經引起了眾多海內外媒體的熱烈關注，可能大家比較好奇這套智能系統未來運用於臨床上精準治療糖尿病患者方面還有哪些瓶頸？您的這個工作應該說是前後多年工作的一個積累，目前應該說到了一個新的階段。那麼您的課題組未來計劃在相關研究上還會嘗試做一些什麼樣的研究？不知是否方便透露。

葉海峰：我們開發的這套系統要用於臨床還有很長的路要走，但是個人還是非常看好的。我認為目前主要的瓶頸就是安全問題、長期可靠性問題。但是這兩個大問題我們也有了解決方案或者說是思路，我們後面的研究工作也將會主要瞄準這兩個主要瓶頸問題。例如用糖尿病人的自體細胞代替我們現在用的HEK293細胞，我們也將會升級現有的移植方案，讓體內移植更安全可靠。此外，我們目前開發的智能手機治療糖尿病還是半自動化的，所以我們的下一步目標就是做全自動化的診療系統。

BioArt:您的這項研究利用多學科交叉聯合設計，結合了電子工程、軟體工程與合成生物工程學的相關技術，這些對於一般單純從事分子生物學或者細胞生物學相關研究的同行來說可能比較遙遠，那麼請問您課題組是如何做到巧妙地融合不同學科的技術優勢完成這項研究的？再者，如果有學生希望成為您的研究生，那麼您一般希望這些學生是什麼專業背景比較好。

葉海峰：合成生物工程學這門學科本身就是一門綜合性交叉學科，涉及到生物學、工程學、數學、物理、化學、計算機等學科。不同研究背景的人都可以加入進來，而且也只有不同背景學科的人高效合作才能做出更有特色的研究成果。當然，該項目的研究主要還是以生物學為主體，輔助涉及到了軟體代碼、電子電路等知識。在涉及電子和軟體工程時，來自上海航天電子通訊設備研究所的白郁同學在電路設計組裝給了很大的幫助，也是本文的共同作者，在此表示感謝。在招研究生時我並沒有特別的要求，一般都是生物相關專業的本科畢業生。但是在招聘其它高級研究人員是我會更多考慮專業技術背景的互補，在思想上能碰撞出火花。

BioArt:這個工作無論從基礎研究還是應用的角度考慮都可以稱之為一個重要的突破，我猜想這個工作當初可能投稿到CNS系列雜誌上，不知道葉老師可否分享一個這個工作的投稿經歷以及同行的評價。另外，這個研究背後或許有一些值得分享給大家的故事，您不妨給讀者朋友們分享一二。

葉海峰：我們的工作的確一開始是投給了Science雜誌，但是投稿一個月後，還是被建議轉投它的子刊（STM，Science Translational Medicine），由於當時著急把工作趕緊發表出來，再三考慮還是接受了他們轉投的offer。在我們投稿期間，我參與的瑞士導師的血糖感測器研究工作已經在Science處於revision狀態（註：該文BioArt早前有報道，詳見《人造胰島β細胞研究取得重大突破丨BioArt亮點推薦》），很有可能編輯考慮到兩個工作最終解決的科學問題是一樣的，所以我們的稿件就被淘汰了。我們最初的投稿策略應該是錯誤了。在文章投稿前，我們也猜到了審稿人會問到的問題，所以我們提前把一些實驗數據做好，我們的數據也是很大程度上超出了審稿人提的要求，最終修回非常順利。

（附兩位評審專家的意見）

Reviewer 1:

Ye and colleagues present an outstanding example of linking small-device diagnostics and personalized medicine via a mobile phone technology. They engineered human cells to express blood glucose lowering hormones in response to a benign, noninvasive stimulus, far-red light. They further made light irradiance dependent on the glucose levels as measured by a diagnostic device. The study shows that the system works in mice where engineered light-responsive cells are implanted in capsules or hollow fibers and activated by external light, or engineered cells are implanted together with LEDs that are powered remotely. The major innovation of this work lies in the engineering and optimizing far-red light-inducible, c-di-GMP-mediated gene regulatory modules and in integrating engineered cells and electronics in a semi-closed circuit. The manuscript is rich in data derived in experiments with meticulous attention to detail. Overall it generates very high level of enthusiasm.

Reviewer 2:

In summary, we felt that this is an amazing study. The synthetic biology portion on the development of the Bph system was performed elegantly. The initial concern that we have with activating the STING pathway, which could lead to the unwanted production of cytokines, were addressed by importing transcription factor that senses di-cGMP. We were also pleasantly surprised by the wireless charging hydrogel LED. The combination of electronic hardware and synbio circuit development went above and beyond what we have seen in other work. In our opinion, we think this paper definitely merits publication in Science Translational Medicine.

BioArt:我本人注意到，您作為「青年千人」回母校任職大約只有短短的三年時間，但是您回國後作為通訊作者已經發表了三篇高水平的研究性論文。可能讀者們比較好奇您回國後是如何迅速開展實驗並取得一系列成果的，請您簡短的介紹一下，這也許會給一些剛回國的年輕PI一些借鑒和參考。

葉海峰：在我們這個研究領域需要發散性思維，要敢想、敢嘗試。我們嘗試了很多想法，也失敗了很多，也只有個別想法是能成功的。所以，一開始要多撒些種子，這樣總有個別幾個能發芽成長起來的。十幾年來，我在合成生物學領域能取得些許的進展離不開校領導、院領導及導師的培養與支持。但是我想強調的一點是，回母校工作還是有很大的優勢的。正式回國工作前半年，我的碩士導師--吳自榮教授就幫我提前招了兩位碩士研究生，為我順利組建實驗室提供了便利。再次，回國後跟國外的博士導師Martin Fussenegger教授在課題上有繼續合作，所以有共同通訊作者的研究成果。

葉海峰研究員簡介

葉海峰研究員於2007.8-2013.12在瑞士蘇黎世聯邦理工學院（ETH Zürich）攻讀博士學位並從事博士後研究工作。2014年2月底回到母校華東師範大學受聘為「紫江優秀青年學者」，擔任生命科學學院、上海市調控生物學重點實驗室PI、博士生導師。主要從事合成生物學與生物醫學工程領域的研究。2014年入選中組部第十一批「青年千人計劃」，2015年獲得國家自然科學基金委「優青」資助。葉海峰博士回國工作三年期間，帶領自己的研究生團隊以通訊作者身份在Science Translational Medicine, Nature Biomedical Engineering, Molecular Therapy等高影響力雜誌發表研究論文。主要研究內容包括：合成生物學元件及模塊的構建；設計合成生物分子信號感應處理元件和細胞自我控制元件；開發智能化診療生物器件；以人工合成的基因迴路為基礎的基因治療和細胞治療、開發可調控的智能藥物載體系統等，從而為人類疾病治療提供新方法和新策略。

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