Cell Rep：發現製造成熟的人心肌細胞的秘密

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人心肌細胞能夠在實驗室中製造出來，但是人們一直不能夠培養這些不成熟的心肌細胞到它們能夠有用的地步。這個難題難倒了再生醫學領域的研究人員。

美國約翰霍普金斯大學醫學院教授Chulan Kwon說，「你不能夠真正地將它們用於再生。」但是，在一項新的研究中，Kwon說，他在新生大鼠中發現了一種解決這個問題的方法。相關研究結果發表在2017年1月10日的Cell Reports期刊上，論文標題為「Neonatal Transplantation Confers Maturation of PSC-Derived Cardiomyocytes Conducive to Modeling Cardiomyopathy」。論文通信作者為Kwon和約翰霍普金斯大學教授、心臟學家David Kass博士。

當將不成熟的人心肌細胞注射到新生大鼠體內時，它們匹配得上這種嚙齒類動物的快速生長周期，並且完全發育。Kass說，這些大鼠起著活的培養器的作用。

來自美國華盛頓大學、哈佛大學、斯坦福大學和其他機構的研究人員一直在努力解決這個對再生醫學至為重要的問題。

哈佛大學幹細胞與再生醫學教授Richard Lee博士說，「全世界的實驗室都在致力於解決這個問題。我們非常激動的是，我們能夠製造心肌細胞，但是它們類似於嬰兒的心肌細胞。我們想要製造出類似我們的病人（大多數是成年人）的心肌細胞。」

Lee說，他的團隊正在努力揭示促進不成熟的心肌細胞在體內成熟的條件。他稱讚了約翰霍普金斯大學的這一發現。

華盛頓大學的Charles Murry博士也試圖培養這些不成熟的心肌細胞，讓它們發育成熟。他說，「我們嘗試了很多沒用的東西。這有點像愛迪生和他發明的燈泡。」不過，當給這些不成熟的心肌細胞餵食脂肪而不是糖分子時，Murry觀察到一些積極的跡象。他說，「但是，我們並未觀察到它們返回到它們的自然環境中的情形。」

在1990年代後期不久，研究人員分離出胚胎幹細胞，而且這個領域的人們想知道這個過程是否能夠被用來在實驗室中培養心肌和有朝一日能夠修復因心臟病發作而產生的持久損傷。2007年，研究人員開發出利用皮膚細胞產生誘導性多能幹細胞（iPSC）的方法，而且在大約5年後，華盛頓大學的Murry團隊誘導這些源自皮膚細胞的ipsC產生不成熟的心肌細胞（或者說早期階段的心肌細胞）。從這個階段，研究人員努力讓它們完全發育，產生成熟的心肌細胞。這已經證實是很難實現的。

Kass將這種不成熟的心肌細胞比作為汽車發動機。在未充分發育的狀態下，這種發動機雖然存在，但是雜亂無章的，因而它不會發揮作用。

Kass說，「當你研究正常的心肌細胞時，它是一種非常複雜的組織有序的發動機。每個蛋白必須正確地定位。如果它們是隨機地、亂七八糟地和鬆散地定位在這種細胞的周圍，那麼這種發動機就不會正常運轉。」

Kwon說，這些未充分發育的心肌細胞的泵血能力大約是成年心肌細胞的1%。他說，「令人沮喪的是，即便你在一年多的時間裡在培養皿中培養它們，它們僅是處於胚胎狀態。」

在2013年夏季，他開始利用大鼠開展實驗。他以經過基因改造缺乏免疫系統的新生大鼠為研究對象。這確保這些新生大鼠不會排斥外源細胞。不過大鼠心臟太小了。

他將多達20萬個未成熟的人心肌細胞注射到這些大鼠的心臟中。這些人細胞經過綠色熒光蛋白或紅色熒光蛋白標記。在大約1周之後，這些細胞保持未成熟的狀態。但是在一個月之後，它們似乎發育成熟了。這些研究人員測試了這些細胞，結果發現它們能夠像成年心肌細胞那樣準確地收縮或跳動。

這些研究人員猜測兩種力量在發揮作用：這些大鼠具有更快的生命周期，更快地促使這些未成熟的心肌細胞發育；這些大鼠的生物信號導致這些細胞跨越成熟的門檻。因此，重要的問題是這些信號到底是什麼？

進一步的發現可能允許他們在培養皿中再現這些信號，並且通過避免棘手的到大鼠心臟中的注射，加快細胞生長。儘管他們的方法是有前景的，但是它在規模上太小而不能夠給病人提供太多的幫助。

這些研究人員正在採取步驟產生更多的成熟心肌細胞。Kwon說，他們將在豬心臟中嘗試這種方法。豬心臟比大鼠心臟大，能夠容納更多的移植細胞。

原始出處：Gun-Sik Cho, Dong I. Lee, Emmanouil Tampakakis et al.Neonatal Transplantation Confers Maturation of PSC-Derived Cardiomyocytes Conducive to Modeling Cardiomyopathy. Cell Reports, 10 January 2017, 18(2):571-582, doi:10.1016/j.celrep.2016.12.040

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