蘇州大學周芳芳和浙江大學張龍研究團隊《Nature Immunology》揭示YAP負調控抗病毒免疫新機制

Hippo通路是近年發現的一條調控器官大小發育，以及細胞增殖和遷移的信號轉導通路。經由YAP/TAZ的轉錄激活功能，Hippo信號通過控制生長因子和凋亡抑制因子表達、細胞周期蛋白調控以及多信號通路互作，可維持器官細胞數目的動態平衡，其異常則誘發多種腫瘤發生。然而關於YAP是否在天然抗病毒免疫中發揮作用，科學家們了解的還很少。來自蘇州大學生物醫學研究院周芳芳和浙江大學張龍研究團隊發現YAP具有獨立於Hippo和LATA的調控新機制，這一研究結果公布在5月8日的Nature Immunology雜誌上」YAP antagonizes innate antiviral immunity and is targeted for lysosomal degradation through IKK-mediated phosphorylation"

先天免疫是宿主抵抗病原體入侵的第一道防線。病毒分子被先天免疫系統的識別依賴於模式識別受體（pattern-recognition receptors，PRRs）。已經發現，包括TLR（Toll-like receptors)，RLRs (retinoic-acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors) 和雙鏈DNA的胞質感受器在內的至少三種類型的PRRs可以識別入侵病毒的病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），通常是病毒的核酸。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9 感知內體中的病毒RNA 和DNA，RIG-I、MDA5和環GMA-AMP合酶（cGAS）則負責識別胞質中的病毒RNA 和DNA。

外源核酸識別之後，PRRs募集TRIF、MAVS和STING等在內的接頭分子以起始一系列的信號級聯反應，這些信號將會在由IKKα、IKKβ和 IKKγ組成的IKK(inhibitor IκB kinase)複合物或TBK1和IKKε激酶處彙集（converge）。IKK 複合物和TBK1-IKKε激酶激活轉錄因子NF-κB 和IRF3，NF-κB 和IRF3會轉位到細胞核中啟動抗病毒I型干擾素(IFN-α和IFN-β)和促炎症細胞因子的表達。IFN-α和IFN-β隨後激活其下游信號轉導通路，誘導一系列干擾素刺激基因的表達並保護宿主細胞抵抗入侵的病毒。干擾素產生不足將導致慢性感染（當然，這一點在HIV-1感染中存在著爭議），而過量的干擾素會導致自身免疫性和（或）炎症疾病。因此，先天免疫需要被精細的調控以根除感染並避免有害的免疫病理。

蘇州大學周芳芳課題組和浙江大學張龍課題組通力合作，鑒定了YAP抗RNA和DNA病毒天然免疫的負調控子。YAP與IRF3相互作用，削弱了病毒刺激後IRF-3二聚體的形成和轉位到細胞核中。在體內和體外條件下，YAP的缺陷增強了IRF3的功能、IFN-β的產生和對病毒的先天拮抗反應。病毒感染後可以激活IKKε激酶，進而對YAP的Ser403進行磷酸化。磷酸化後的YAP靶向溶酶體進行降解。通過CRISPY-Cas9技術，周芳芳和張龍課題組設計了YAP突變體(S403A)細胞，在該細胞中病毒誘導的YAP溶酶體降解被完全阻止，IRF3介導的先天抗病毒轉導途徑被嚴重抑制，這表明IKKε激酶介導的Ser403的磷酸化對YAP的溶酶體轉位和降解是必需的，同時也進一步驗證了上述結論。

YAP轉錄調控因子通過IFN-β信號通路對RNA和DNA病毒均可產生負調控作用。

YAP與IRF3相互作用抑制IRF3二聚體的形成。

光譜分析IKKε激酶介導的Ser403的磷酸化.

這些發現不僅證明了YAP是IRF3激活的一種調節因子，而且還指出了YAP一種獨立於Hippo和LATS的調控新機制，即YAP在天然免疫途徑的新作用。

上個月，浙江大學的徐平龍教授研究組發現宿主細胞在營養/能量脅迫或者接觸抑制環境中，其對病毒核酸的識別功能和抗病毒防禦能力均有顯著增強。這一調控依賴於細胞中Hippo-YAP通路的關鍵激酶Lats1/2。也就是說Hippo通路效應蛋白YAP/TAZ是天然的TBK1抑制蛋白，其功能獨立於轉錄調控潛力，能夠與TBK1形成複合體並有效阻止TBK1的K63型泛素化修飾以及TBK激活複合體的形成。

這一研究也定義了Hippo通路在抗病毒防禦中的生理功能，以及YAP/TAZ不依賴其轉錄潛力的新功能和作用模式。

本文由Andyduan友情供稿，特此感謝！

本文編輯：Young-Z，laogen

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！