警惕！SSRIs類抗抑鬱葯相關的出血風險

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抑鬱症是最常見的精神疾病，具有高致殘性，其平均發病率為16.6%。最常見的處方抗抑鬱葯是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）。這種藥物對重度抑鬱症有療效，也適用於廣泛性焦慮症和其他幾種精神疾病。通常人們認為SSRIs比之前的抗抑鬱葯更為安全，且不良反應較少。然而，SSRIs也並非無懈可擊，可能與止血功能的改變有關。大量機理研究也傾向於這種作用：SSRIs阻斷血小板內鈣動員（intra-plateletcalcium mobilization），抑制NO合成酶，消耗細胞內5-HT，減少血小板因子對化學刺激的分泌，導致聚集電位的喪失，並減少參與血小板活化的許多膜受體的表達。但迄今為止，對於SSRIs的研究結果存在矛盾，生物效應的臨床分級仍不甚清楚。這種差異可能反映在研究設計、使用資料庫、潛在偏差或其他未知因素上。

為了量化SSRIs治療的出血風險，法國聖太田大學（Université Jean Monnet）的Laurent Bertoletti帶領的團隊對現有文獻進行觀察性薈萃分析，探索這些研究之間的差異性潛在因素，確定容易受到SSRIs不利影響的患者亞組。

方法

通過搜索Medline、Pascal、Google Scholar和Scopus資料庫，檢索SSRIs治療下的出血風險的病例-對照研究和隊列研究。篩選暴露於SSRIs（氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明、艾司西酞普蘭或舍曲林）的研究，以及同時暴露於SSRIs和其他SRIs的研究。

病例-對照研究包括研究報告中使用SSRIs的患者和不使用SSRIs的患者的出血事件，而隊列研究則包括SSRIs使用與否的患者的出血率。主要結果是嚴重出血（出血部位不限）；次要結果是胃腸道出血和顱內出血。

結果

1. 病例-對照研究

對於病例-對照研究，文獻檢索確定了1999年至2013年338項相關研究（圖1A）。其中307項不符合選擇標準，其餘31例病例-對照研究納入最終分析，涉及約125.5萬名參與者（10.6萬的病例和114.8萬對照）。

對31例病例-對照研究的綜合分析顯示，與未接受SSRI的患者相比，接受過SSRI的患者，嚴重出血率有所增加，嚴重出血風險增加率為41%（OR 1.41, 95%CI 1.25-1.60）。

此外，無論研究大小、數據來源、NOS評分，還是對照組的匹配方案，SSRI使用與嚴重出血風險之間都存在相關性。

主要目標是關聯性

2. 隊列研究

文獻檢索範圍為2006年至2014年，共包含562份相關文章，最終11個隊列研究被納入分析，對應18.8萬名患者（SSRI暴露組為8.1萬，對照組有1.07萬人）。

隊列研究中非暴露組的嚴重出血加權發生率估計為2.5%（95%CI, 1.7%-3.5%）。隊列研究的薈萃分析顯示，與未使用SSRI的患者相比，SSRI暴露組的嚴重出血風險增加了36%[OR 1.36（95%CI 1.12-1.64）]。嚴重出血風險增加在前瞻性隊列研究中比在回顧性隊列研究中更為顯著。

3. 所有研究的薈萃分析

來自病例對照和隊列研究的42項研究經校正ORs的Meta分析顯示，SSRI使用和嚴重出血風險之間存在顯著相關性（OR=1.41, 95%CI 1.27-1.57, p <0.0001）。觀察到的風險增加主要與胃腸道出血有關（20項病例對照研究和2項隊列研究，OR 1.55（95%CI 1.32-1.81））。當僅考慮腦出血時（6項病例對照研究，2項隊列研究），兩者之間關係不大。敏感性分析顯示，絕對SSRI暴露時，仍具有統計學顯著相關性。隨時間的推移，對照研究和隊列研究自2004年起，SSRIs和出血風險之間的關聯幅度具有統計學差異。

討論

這項薈萃分析結果證實了暴露於SSRIs，患者嚴重出血風險增加。在病例-對照研究和隊列研究中觀察到，增加的出血風險可能還會疊加。主要差異來源於所包含的患者數量，病例對照研究比隊列研究的患者多6倍。在兩項薈萃分析中都使用隨機效應模型來考慮研究之間的異質性。結果發現，SSRI暴露與出血風險之間的關聯自第一次文獻報道後就持續增加。

對於出血部位，胃腸道出血風險在全球人群發生頻率較高，可能的解釋是，SSRIs對5-羥色胺介導的血小板抑制的藥理學假說或對腸道分泌的潛在負面影響。顱內出血風險的增加與胃腸道出血相似，特別是病例-對照研究。

SSRIs已經與擴大的出血風險相關，特別是與非甾體抗炎葯（NSAID）相關。臨床醫生為已知有出血風險的患者，特別是已經接受抗血栓藥物和/或NSAID的患者開具SSRI抗抑鬱葯時，應特別謹慎。

最近的一些結果表明，無論患者是否服用非甾體抗炎葯（NSAID）藥物，質子泵抑制劑（PPI）聯合治療可能會顯著降低SSRIs相關的上消化道出血風險。PPI-SSRI在出血高危人群中的聯合使用值得進一步研究。

圖片來源：Pharmacol Res

參考文獻

S. Laporte, et al., Bleeding risk under selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants: A meta-analysis of observational studies, Pharmacol Res (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2016.08.017