中國醫學科學院Cancer Cell獲白血病研究重要進展

急性早幼粒細胞白血病（APL）是由原癌蛋白PML-RARα誘發的白血病亞型，具有發病兇險、早期死亡率高的特點。目前臨床廣泛採用的全反式維甲酸（ATRA）和砷劑聯合治療方案雖能明顯改善疾病預後，但嚴重的毒副作用以及部分患者存在複發的現象，敦促研究人員進一步探索該疾病的發病機制、尋找潛在的治療藥物。國際權威科學期刊《癌細胞》（Cancer Cell）於2017年5月8日在線發表了藥物研究所天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室胡卓偉研究員團隊的研究成果：假性激酶TRIB3（Tribbles homolog 3）通過與原癌蛋白PML-RARα相互作用，維持了該蛋白的穩定，抑制p53介導的抗癌作用，促進APL發病、疾病進展和對治療的耐受。這一發現為APL的治療提供了新的治療概念和藥物靶點。胡卓偉研究員為文章的通訊作者，李珂博士和碩士研究生王鳳為共同第一作者。

近期研究顯示，假性激酶Tribbles同源蛋白家族成員（TRIB1、TRIB2和TRIB3）可通過扮演應激反應感受器的角色，連接各種代謝應激因素參與多種炎症疾病和腫瘤的發生髮展。Trib1和Trib2作為原癌基因促進急性粒細胞白血病（AML）的發病及其分子機制研究已被逐步闡明，但Trib3與白血病之間的關係卻鮮有提及。胡卓偉研究團隊針對TRIB3蛋白進行多年研究，該團隊早期研究成果顯示，TRIB3不僅促進TGFB1介導的腫瘤侵襲和遷移，還作為紐帶連接代謝危險因素與腫瘤進展。在本次《癌細胞》在線發表的研究中，該團隊發現多種AML亞型患者骨髓組織高表達TRIB3，並且TRIB3表達量與APL疾病進展以及治療的耐受呈正相關。使用三轉基因小鼠模型，研究團隊進一步發現，敲除PML-RARα轉基因小鼠的Trib3後，小鼠不再發生APL；而敲入Trib3的PML-RARα轉基因小鼠APL發生率為100%，並且發病時間明顯提前；該研究還揭示TRIB3可抑制APL細胞內PML核小體的形成；妨礙APL細胞發生分化；維持APL起始細胞的自我更新能力。這一結果顯示TRIB3參與PML-RARα誘發的APL發病和疾病進展。

近年來，蛋白質質量控制（Protein quality control）是腫瘤領域的研究熱點之一。蛋白質質量控制失調，例如自噬（Autophagy）或者泛素蛋白酶體降解系統（ubiquitin proteasome system，UPS）的功能障礙，促進腫瘤發生和發展。胡卓偉教授研究團隊近年來所開展的蛋白質質量控制與腫瘤相關研究成果多次發表於《Nature Communications》、《Autophagy》、《Hepatology》和《Cancer Research》等高影響力專業雜誌。基於以上研究，該團隊現在進一步發現，APL細胞中高表達TRIB3通過與PML-RARα/PML發生相互作用，抑制PML-RAR?的蘇木化、泛素化和降解，維持PML-RARα原癌蛋白的功能。該團隊研究人員通過篩選得到了可靶向結合TRIB3的先導化合物，該先導物可以解除TRIB3與PML-RARα之間的相互作用。令人驚喜的是，該團隊將一段細胞穿膜肽與先導物融合後，新的嵌合分子可加速PML-RARα的降解，恢復PML核小體的數量，而且該嵌合分子在細胞和整體動物水平均顯示出極強的抗APL作用。目前靶向蛋白-蛋白相互作用是藥物研發的新興和熱點領域，並已顯示出巨大的應用前景和潛在經濟價值。胡卓偉教授研究團隊表示，阻斷TRIB3與PML-RARα蛋白質間相互作用不僅為APL治療提供了新的思路和策略，同時這一研究在PML相關實體腫瘤的治療上也將具有極大的應用前景。

這項研究從全新角度闡釋了APL發病的分子機制，不但鑒定和發現了TRIB3與PML-RARα相互作用這一腫瘤治療的潛在新靶點，更研發出了靶向該相互作用的治療性多肽，實現了分子機制研究與轉化醫學的有效銜接。此項研究成果主要由胡卓偉教授研究團隊完成，並獲得了多項國家自然科學基金和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程基金的資助。

來源：中國醫學科學院藥物研究所

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