在過去二十年中，第二代抗精神病葯（SGAs），即非典型抗精神病葯（AAPs）已經在很大程度上取代了第一代抗精神病葯（FGAs）。美國青少年中服用非典型抗精神病葯的人數越來越多，已經超過了成年人，特別是超說明書用於外顯障礙（externalizing disorders）治療。這在具有美國醫療保險的年輕人中尤為顯著，其抗精神病藥物的普及率比具有私人保險的同齡人高出近6倍。其他西方國家，比如法國、德國、荷蘭和英國也出現同樣的情況。

而這種情況也給青少年心血管帶來了諸多安全問題，美國食品藥品監督管理局（FDA）對非典型抗精神病葯治療誘發的風險做出了警告，如代謝綜合征和糖尿病。研究證實，青少年即使短期使用非典型抗精神病葯，相關的心臟代謝異常問題也很突出。最近，基於人群的研究報告指出，在社區治療的青少年中，抗精神病藥物暴露與II型糖尿病（T2DM）的發生風險增加相關。

超過一半的醫療保險青少年在使用抗精神病藥物治療時，伴隨使用其他精神藥物，最常見的是興奮劑或抗抑鬱葯，這引起了研究人員對這些組合藥物對青少年代謝風險的擔憂。然而，很少有研究分析非典型抗精神病葯與其他藥物組合時與青少年糖尿病（T2DM）風險增加的相關性。不過越來越多關於成人的研究證明，抗抑鬱葯與T2DM的風險增加獨立相關。

因此，美國馬里蘭大學的Mehmet Burcu等人評估了美國青少年中伴隨使用非典型抗精神病藥物與抗抑鬱葯與T2DM的風險，並評估T2DM的風險是否與非典型抗精神病葯以及抗抑鬱葯和興奮劑的持續使用時間和累積劑量相關。

方法

研究人員採用Medicaid Analytic eXtract數據對使用非典型抗精神病葯治療的青少年（5-20歲）進行回顧性隊列研究，共有73,224名青少年納入分析，並分別評估伴隨服用的抗抑鬱葯亞型和興奮劑。抗抑鬱藥包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、三環類（TCA）和其他環類抗抑鬱葯。藥物累積劑量中，非典型抗精神病葯以利培酮劑量當量計算，抗抑鬱葯以氟西汀劑量當量計算，而興奮劑以哌醋甲酯劑量當量計算。

研究人員首先比較了目前使用非典型抗精神病葯和以前服用過藥物的人中T2DM的風險，隨後分析當前使用非典型抗精神病葯的青少年中，聯用抗抑鬱葯或興奮劑誘發的糖尿病風險。並分析藥物持續時間、累積劑量與T2DM的風險。

結果

這項研究中，超過一半的青少年有醫療保險，92.2%有臨床醫生開具的精神科診斷書，主要包括ADHD（42.9%）、抑鬱障礙（34.4%）和破壞性行為障礙（29.7%）。在非典型抗精神病葯治療前一年，超過一半（56.8%）的青少年接受了至少一種精神藥物治療。只有四分之一（28.5%）的青少年進行過代謝相關檢測。

在73,224例非典型抗精神病葯使用者中，43.8%伴隨使用興奮劑，有34.4%伴隨使用抗抑鬱葯（76.4%為SSRI/SNRIs），伴隨使用TCAs（2.6%）和其他抗抑鬱葯（16.4%）的人數較少。隊列研究平均隨訪24.8個月（10-38個月）。

1）當前使用AAP的青少年T2DM風險是之前使用過AAP的3.07倍（表1）。

2）目前使用非典型抗精神病葯的青少年中，伴隨使用SSRI/SNRI（相對危險度[RR]）= 1.84, 95%CI = 1.30-2.59）或TCA（RR = 2.75, 95%CI = 1.28-5.87）與T2DM的風險增加有關。相比之下，伴隨使用其他抗抑鬱葯或興奮劑與T2DM風險增加無關（表1）。

3）當前使用AAP的青少年中，T2DM風險隨AAP使用持續時間和累積劑量（利培酮劑量當量）增加而增大。

4）根據AAP使用持續時間和累積劑量，T2DM風險與聯用SSRI/SNRI相關，其中，AAP使用超過180天，累積AAP劑量>500 mg。相比之下，伴隨使用非典型抗精神病葯與興奮劑的人群，無論是持續時間還是累積劑量，都與T2DM的風險增加無關。

表1

5）在伴隨AAP和SSRI/SNRI使用的青年中，T2DM的風險隨SSRI/SNRI持續使用時間和累積SSRI/SNRI劑量（氟西汀劑量當量）顯著增大（表2）。

表2

6）與SSRI/SNRI使用的1-180天相比，SSRI/SNRI使用≥180天的青年患T2DM（95%CI =1.15-4.83）的風險增加了2.35倍。同樣，與累積SSRI/SNRI劑量≤2,700mg（氟西汀劑量當量）的青少年相比，> 2,700mg劑量的青年患有T2DM風險增加1.99倍。相反，聯用AAP和興奮劑的青少年中，興奮劑使用的持續時間或累積興奮劑劑量與T2DM的風險增加無關（表2）

結論

雖然關於AAP和抗抑鬱藥物組合的兒科安全數據很少，但越來越多的研究報告抗抑鬱葯治療與T2DM在成年人群中的風險。目前關於抗抑鬱葯與T2DM之間的聯繫有幾種假設：1）抗抑鬱葯長期使用與體重增加顯著相關；2）通過胰島素抵抗並抑制胰島素分泌改變葡萄糖代謝；3）高血糖症，特別是對去甲腎上腺素再攝取轉運蛋白、5-HT2c受體和H1受體具有高親和力的抗抑鬱葯。另外，已知幾種SSRI抗抑鬱葯抑制某些細胞色素P450酶，從而潛在地減緩AAP代謝並延長其治療誘發的代謝作用。另一方面，也有證據表明，在短期治療中，SSRI可以改善非糖尿病患者的體內葡萄糖平衡。

進一步研究有助於闡明非典型抗精神病葯與抗抑鬱葯聯用與青少年T2DM發生率相關的潛在生物學機制。

圖片來源：JAACAP

參考文獻：

Mehmet Burcu, et, al. Concomitant Use of Atypical Antipsychotics With Other Psychotropic Medication Classes and the Risk of Type 2 Diabetes Mellitus. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 2017, https://doi.org/10.1016/j.jaac.2017.04.004

雜誌介紹：

《美國兒童與青少年精神病學雜誌》（JAACAP），月刊，專註於兒童和青少年的精神病學研究和治療。目前在142個精神病學雜誌中排名第8，在120個小兒科期刊中排名第二。ISSN:0890-8567, IF: 7.182。