Nature Communications最新上映：腫瘤版「越獄」

本文轉載自 生物通

人們普遍認為癌細胞以集群的方式從腫瘤脫離出來發生轉移，這種現象被稱為集體入侵（collective invasion）。埃默里大學Winship癌症研究所的科學家們最近發現，腫瘤入侵集團的內部成分各不相同。Nature Communications報道了他們的研究成果：根據流動力和生存力等特徵，腫瘤轉移小團體內成員具有領導者和跟隨者的特殊角色劃分。

本文的通訊作者，血液學和醫學腫瘤學副教授Adam Marcus的研究生Jessica Konen（現已畢業）把大量的肺癌細胞嵌入3-D蛋白質凝膠，以便觀察肺癌細胞的行為。她發現，通常細胞都聚集在一起，但是少數細胞會像觸鬚一樣從整體伸展出來，觸鬚的頂端是領頭細胞。

「我們發現當領頭細胞脫落或意外死亡後，跟隨著的信徒細胞將不再移動，」Konen說。「我們還觀察到了一個令人震驚的『電影橋段』——有時領頭細胞轉移速度過快，脫離了後面大部隊，當它意識到後面沒『人』跟著後，它立即180度調轉方向返回尋找，然後再抓著其他細胞共同奔襲。」

為了研究領頭細胞與其他細胞的不同之處，Marcus和Konen主要依靠的是一種被稱為時空染色體組和細胞分析（spatiotemporal genomic and cellular analysis，SaGA）的技術。採用激游標記培養細胞，使綠色熒光細胞變成紅色，以便分離紅色細胞。

通過該方法，研究人員將所有領頭細胞從整體中純化出來單獨觀察，這些領頭細胞表現出擴散行為，並具有獨特的形狀。當領頭細胞被重新放入信徒細胞集群後（領頭細胞和信徒細胞的比例為1:100），信徒細胞的流動性和觸手樣的擴散行為得到了恢復。雖然領頭細胞的狀態可以保持很久，但是信徒細胞仍然會每隔1-2個月「推舉」出新的領頭細胞。

與信徒細胞相比，這些領頭細胞的基因開關模式表現出幾點差異。例如，領頭細胞分泌更多的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。由於VEGF對血管的生長很重要，所以是某些抗癌藥物（如貝伐單抗）的作用靶點。雖然領頭細胞的擴散行為並不需要VEGF來維持，但是信徒細胞卻需要領頭細胞向他們提供VEGF以維持它們的流動性。

信徒細胞則是領頭細胞生存的保障。當與信徒細胞脫離後，領頭細胞的分裂速度下降，細胞周期開始反覆無常，細胞膜凸起更多的「泡」。與信徒細胞重新取得「連」系後，這些問題就會消失。

研究人員還檢查了其他分子差異，包括粘著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK），頭領通過生產FAK促進信徒們的Notch信號途徑。研究人員認為FAK抑制劑是破壞領頭細胞和信徒細胞之間的共生關係的潛在抗腫瘤轉移藥物。有關FAK抑制劑抗肺癌能力的相關研究，Marcus和同事們已經在另外一本期刊《JCI Insight》上發表了相關進展。

值得注意的是，SaGA技術的實現主要取決於第一個具有光電轉換能力的綠色熒光蛋白——Dendra。Marcus實驗室正在測試使用Dendra或其他光電轉換染料，能否在腫瘤類器官（來源於患者細胞）上將領頭細胞和信徒細胞徹底分離，進而分析它們的遺傳學和表觀遺傳學差異和行為差異。

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