首次！安進Cell子刊解析心血管藥物新靶標三維結構

生物探索

編者按

手握全球首個PCSK9抗體的安進公司一直在積極開展心血管疾病藥物的研發。5月18日，安進在這一領域又取得了一項新成果。來自安進亞洲研發中心的科學家們全球首次解析了最熱門的心血管疾病藥物新靶點之一APJ受體的三維結構。這一發現為心血管疾病新葯設計和先導物優化提供了非常有價值的理論基礎。

心血管疾病（CVD）是人類健康的最大威脅和第一大死亡原因。國內CVD患病率處於持續上升階段。據估計，全國現有CVD患者2.9億人[1]，其中，腦卒中1300萬、冠心病1100萬、心衰450萬、肺心病500萬、風心病250萬、先心病200萬。然而，儘管如此，用於治療心血管疾病的新葯研發卻長期滯後，部分原因是由於缺乏新的有效靶點。

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首次解析APJ受體三維結構

5月18日，在線發表於Cell子刊《結構》雜誌上題為「Structural basis for apelin control of the human apelin receptor」的研究中，來自安進亞洲研發中心的科學家們全球首次解析了近年來最熱門的心血管疾病藥物新靶點之一APJ受體的三維結構。此項由安進亞洲研發中心和上海科技大學合作完成的研究為心血管疾病新葯設計和先導物優化提供了非常有價值的理論基礎。

APJ受體屬於跨膜蛋白G-蛋白偶聯受體（GPCR）家族中的一員，於1993年由加拿大科學家克隆發現[2]；1998年，日本科學家發現並鑒定出APJ受體的第一組天然多肽配體[3]；2013年，新加坡團隊發現了其第二組多肽天然配體[4]。

從1993年被發現，到此次三維結構被解析出來，這一過程經歷了20年多年的時間。安進全球研發副總裁、亞洲研發中心負責人張明強博士告訴生物探索，三維結構解析關鍵的技術難點在於受體的穩定性。像許多膜蛋白一樣，GPCR一旦被純化，游離於細胞膜，就會變型變性，因此，需要系統的蛋白質工程將其穩定，同時，需要具有極高親和力的配體將其固定於相關的構象。

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環狀多肽激動劑AMG3054

多年來，安進公司一直在關注APJ受體這一靶點，並開展相關研究。公司已設計、合成、篩選、鑒定得到了具有極高親和力的多肽配體，其中包括AMG3054。同時，研究團隊通過系統定點突變和計算機輔助設計等方法得到了高表達的APJ受體。

過去20多年的研究表明，APJ受體是心血管功能的關鍵調節因子之一。APJ基因多態性與高血壓和冠狀動脈疾病風險增加相關。心力衰竭患者急性給葯APJ受體天然多肽激動劑後，心肌收縮功能明顯改善[5]。然而，遺憾的是，天然多肽激動劑的半衰期太短，無法成藥。

據介紹，AMG3054是一個含17個氨基酸的環狀多肽激動劑，既保留了天然多肽的有效構象，又增加了結構的剛性和穩定性，生物活性與天然多肽配體一致。

在Cell子刊發表的2.6 ?晶體結構中，AMG3054被揭示採用內醯胺約束彎曲雙位點配體結合模式與APJ受體相結合（上圖）。受體表面結合位點被認為是「地址位點」，可幫助提高受體選擇性；受體中心跨膜位點被認為是「信息位點」，負責激動受體，引起信號傳遞。

這些發現不僅對優化AMG3054這類多肽先導物有指導性意義，也為設計小分子藥物提供了結構基礎。

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持續加大新葯研發投入

作為全球最大的生物製藥公司，安進一直專註於有巨大未滿足醫療需求的疾病領域，近年來持續加大對心血管疾病新葯研發的投入，通過人類基因學大數據確認疾病靶點，建立了強大的心血管疾病新葯研發管線。

2015年，安進抗慢性心衰的新葯Corlanor(ivabradine)以及降血脂新葯Repatha(evolocumab)在美國成功上市。值得一提的是，Repatha不僅是全球第一個獲批上市的PCSK9抗體抑制劑，也是第一個和目前唯一獲批准每月給葯一次的PCSK9抑制劑，同時，它還是一個具有循證醫學數據證明其可減少心血管事件的PCSK9抑制劑。

在今年三月完成發表的降膽固醇大型循證醫學終點臨床試驗中，Repatha能最大程度的降低LDL-C水平，並高度降低心血管疾病風險。具體來說，在超過2萬7千名受試者中，與安慰劑相比，Repatha使主要終點事件——心臟病發作、卒中、因胸痛（心絞痛）住院、血管再通或心血管死亡風險降低15%。第一年後，在較嚴重的次要終點（心血管死亡、心臟病發作或卒中）方面，Repatha治療可使風險下降25%。此項全球49個國家參與的臨床試驗中，有1021例中國大陸病人參與， 積累了寶貴的國內病人數據。

張明強博士介紹稱，目前安進的心血管疾病研發管線還包括了處在III期臨床的Omecamtiv mecarbil和處於II期臨床的AMG 899。前者是一個針對慢性心衰的小分子心肌肌球蛋白激動劑，後者是針對血脂異常的小分子膽固醇酯轉移蛋白抑制劑。同時，公司還有一系列的早期研發項目正在積極推進中。

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未來5-10年發展趨勢

安進亞洲研發中心

作為亞洲研發中心負責人，張明強博士表示，該中心致力於以科學為導向，與國內科學同仁進行廣泛合作，力爭為提升中國生物製藥創新能力，服務中國患者做出積極貢獻。

據悉，安進已與國家心血管病中心/醫科院阜外醫院簽署諒解備忘錄。雙方建立起長期戰略合作夥伴關係，將在轉化醫學、基礎研究、臨床科學、流行病學等領域共同開展多學科多渠道的廣泛合作，致力於進一步提升我國心血管病的診療水平，促進心血管疾病新葯研發。

談及心血管疾病治療未來5-10年的發展趨勢，張明強博士強調，首先，應該讓病人最大限度地受益於現有的治療。比如，Repatha FOURIER臨床試驗已經證明大幅降低膽固醇可以進一步降低心血管疾病風險。那麼，高血脂的醫學治療指南是否需要更新？藥物的可及性是否需要改善？這些問題都是需要思考和解決的。此外，目前有一些心血管疾病還沒有有效的治療藥物。舉例來說，相對於收縮性心力衰竭，目前還沒有能夠非常有效治療舒張性心力衰竭的藥物。這些方面的研發在不久的將來應該會有所突破。

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參考資料：1) 中國心血管病報告2016。

2) Gene 136 355–360. (doi:10.1016/0378-1119(93)90495-O)

3) Research Communications 251 471–476. (doi:10.1006/bbrc.1998.9489)

4) Developmental Cell, 27(6), 672–680. doi:10.1016/j.devcel.2013.11.002

5) Circulation. 2010 Apr 27;121(16):1818-27. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.911339

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