熱點：近期腸道微生物研究盤點

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腸道微生物對人體健康的影響是近年來研究的熱門領域之一，大量的研究表明腸道微生物對於機體健康具有重要的作用。作為基礎醫學最熱門的領域之一，腸道微生物與人體健康之間的關係的研究也層出不窮。在此，我們簡要盤點了一下近期有關腸道微生物的研究進展......

Nature：腸道微生物組與腦血管疾病存在關聯

根據一項新的研究，腸道微生物組中的細菌促進顱內海綿狀血管瘤（CCM）的形成。相關研究結果於2017年5月10日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Endothelial TLR4 and the microbiome drive cerebral cavernous malformations」。

在這項研究中，Kahn團隊發現CCM形成的分子通路是由TLR4激活的。TLR4是細菌分子脂多糖的一種受體。細菌分子脂多糖激活大腦血管內皮細胞表面上的TLR4會極大地加快CCM形成。相反地，如果通過基因手段將TLR4從血管內皮細胞中移除，或者如果小鼠接受阻斷TLR4功能的藥物的處理，那麼就可阻止CCM形成。這項研究提示著改變CCM病人的腸道微生物組可能是一種有效地治療這種腦血管疾病的方法。

此外，研究結果鑒定出腸道微生物組與一種常見的腦血管疾病存在著一種出人意料之外的直接關聯性。論文通信作者賓夕法尼亞大學的心血管醫學教授Mark Kahn博士說，「這提示著旨在阻斷TLR4信號或改變腸道微生物組的療法可能被用來治療這種疾病。」

JAMA Pediatrics：母乳餵養與嬰兒腸道微生物的起源

根據一項新的研究，孩子腸道內30%的益生菌是來自於母乳餵養，而另外有10%則是來自於母親乳房表面的細菌。此外，接受母乳餵養的孩子在開始攝入固體食物之後體內益生菌的數量能夠繼續保持增長，身體健康程度也不斷增強。相關結果發表在近期的《JAMA Pediatrics》雜誌上。

在這項研究中，作者們對107對母嬰進行的檢測，分析了細菌通過母乳進行傳遞的機制。研究者們收集了寶寶出生一年之間的母親乳汁樣本以及嬰兒的糞便樣本，此外他們還刮取了母親乳頭附近的表皮組織。通過分析，他們找到了在母親以及嬰兒身上均存在的細菌類型以及具體的丰度。作者希望未來能夠對這一研究進行擴展，通過分析嬰兒後期的樣本對成年人微生物組的變化進行更深入的理解。

雖然目前關於乳汁中細菌的來源目前還不清楚，但有一種假說認為這些細菌是從母親的腸道遷移過來的。「母乳是神奇的液體，通過數百萬年的進化，能夠起到促進寶寶健康，尤其是增強其免疫能力的作用」，該研究的通訊作者Grace Aldrovandi博士說道：「我們的研究鑒定出了一種新的分子機制」。

Microbiome：腸道微生物影響"慢性疲勞症"的發生

最近一項研究結果表明，患有慢性疲勞症（CFS）的患者腸道微生物的水平出現異常。相關研究結果發表在《Microbiome》雜誌上，論文標題為「Fecal metagenomic profiles in subgroups of patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome」。

在這項研究中，研究者們對50名歡患有ME/CFS的患者以及50名健康人的腸道微生物進行了檢測，並且對血液中的免疫分子進行了檢測。他們發現有7類微生物種群與ME/CFS的疾病發生之間存在明顯的相關性。患有ME/CFS的患者腸道的微生物構成發生了變化。而且基於癥狀嚴重性的不同，腸道微生物的變化特徵也有差異。這一證據表明CFS並不僅僅是患者的大腦出現了問題。

此前已經有文章表明80%的患者可能通過腸道微生物進行準確診斷，而這一發現又提供了新的證據。當然，這一研究的樣本量較小，還需要進一步的研究進行佐證，儘管如此，這是首次基於腸道微生物對ME/CFS進行診斷以及治療。

Science子刊：腸道細菌或可改變腸道和大腦的功能

根據一項新的研究，腸道中的細菌或許能夠影響腸道易激綜合征（IBS）患者機體腸道和行為的癥狀。相關研究結果近期刊登在國際雜誌Science Translational Medicine上。

在這項研究中，麥克馬斯特大學的研究人員將IBS患者（焦慮或者非焦慮患者）機體的微生物群落轉移到了無菌小鼠機體中，隨後研究人員發現，相比接受健康個體微生物的小鼠而言，接受IBS患者機體中微生物的小鼠慢慢會表現出腸道功能和行為的改變。通過糞便移植所影響的小鼠的疾病情況包括胃腸道癥狀、腸屏障功能障礙低度炎症以及焦慮樣行為等。相關研究或為研究人員開發微生物定向療法提供了新的思路和見解。

更有意思的是，研究者還發現，腸道中的微生物或許還能夠影響大腦的功能，這就表明，腸道微生物或許在多種腦部障礙的發生過程中扮演著重要角色，比如焦慮、自閉症、帕金森疾病以及多發性硬化症等疾病。同時，該項研究也為研究人員開發靶向作用腸道微生物的新型療法，以及尋找診斷IBS的生物標誌物提供了新的線索。

文章第一作者Giada De Palma說道，這是一項標誌性研究，因為其超越了一種簡單的關聯性研究，而且本文研究發現了腸道微生物的改變會同時影響IBS患者機體腸道和行為的反應。他總結道：本文研究或許提出了一種可能性，即包括益生菌療法等微生物定向療法或許能夠有效治療患者的腸道癥狀，同時也能夠有效緩解IBS患者的疾病表現。

Microbiome：腸應激綜合症患者大腦結構與腸道微生物存在關聯

根據最近一項研究，大腦產生的信號能夠影響腸道微生物組的構成，而腸道微生物分泌的化學物質又能夠反過來塑造大腦的結構。相關結果發表在近期的《Microbiome》雜誌上。論文標題為「Differences in gut microbial composition correlate with regional brain volumes in irritable bowel syndrome」。

在這項研究中，加州大學洛杉磯分校的研究人員收集了29名患有腸道應激綜合征（IBS）的患者以及23名健康人的行為學以及臨床檢測相關數據，還有他們的糞便樣本進行分析。通過DNA測序以及多種數學手段對微生物的的多樣性以及丰度進行定量計算。之後，研究者們將這一結果與大腦的結構特徵進行了一一比對。此外，研究者們還對兒童外傷，大腦的發育以及腸道微生物組結構之間的聯繫進行了深入的探究。

這項研究第一次揭示患有IBS的患者腸道微生物組與大腦參與處理感受信號的區域之間的關係。早期的創傷史與大腦的結構、功能的改變之間存在明顯的相關性，而且會影響腸道微生物的組成。因此，有可能腸道微生物感知到這些信號，進而導致其微生物的組成發生永久性的改變。這些改變將可能對大腦的感受區域產生反饋，改變對腸道信號刺激的敏感度。

對腸道微生物進行分析漸漸成為臨床長篩查IBS的主要手段。而在不遠的將來，控制飲食以及攝入特定的微生物也將成為個體化治療的主要方式。同時，對於患有IBS且大腦與腸道特徵具有明顯特異性的人群來說，他們對於大腦降壓式的療法、認知行為療法以及靶向藥物治療的反應效果也將有明顯的差異。

Cell：利用基因剪刀操縱腸道微生物組的基因活性

在一項新的研究中，來自美國耶魯大學醫學院的研究人員開發出新的方法來調節活的小鼠腸道內大量腸道細菌中的基因活性。相關研究結果發表在2017年4月20日的Cell期刊上，論文標題為「Engineered Regulatory Systems Modulate Gene Expression of Human Commensals in the Gut」。

在這項研究中，論文第一作者Bentley Lim與Goodman實驗室的Michael Zimmermann和Natasha Barry一起設計出一種「二聚體開關」來控制擬桿菌中的基因表達。作為對在小鼠體內或它們的飲食中未發現的一種人工化學物作出的反應，這種開關能夠增加、降低或關閉基因表達。通過在小鼠的飲用水中簡單地加入或移除這種化學物，他們能夠精準地實時追蹤改變活的小鼠的腸道微生物組中的基因活性的影響。這是理解腸道微生物組在健康和疾病中發揮的影響的一個關鍵的步驟。

Lim說，「我們如今能夠研究不同狀態下的細菌菌群，並且精確查明參與多種功能的特定基因和通路。如果我們想要發現介入這些過程的方法，那麼我們必須首先在這個水平上理解它們。」論文通信作者、耶魯大學醫學院微生物致病學系副教授Andrew Goodman表示，我們和其他人一直對用來研究腸道微生物組的工具比較粗陋感到沮喪，這種感覺就好像是戴著拳擊手套開展外科手術。我們希望這些新的方法是利用這種二聚體開關替換拳擊手套。

Cell Host & Microbe：腸道微生物或可誘發機體老化相關的炎症發生

根據一項新的研究，腸道微生物或許是機體老化相關炎症和過早死亡的罪魁禍首之一，老年小鼠機體中腸道微生物的失衡或許會促進腸道組織易於泄漏，從而釋放細菌產物來誘發炎症，並且損傷機體的免疫功能。相關研究結果發表在國際雜誌Cell Host & Microbe上，論文標題為「Age-Associated Microbial Dysbiosis Promotes Intestinal Permeability, Systemic Inflammation, and Macrophage Dysfunction」。

在這項研究中，來自麥克馬斯特大學等機構的研究人員在無菌的環境中培育小鼠，並且將這種小鼠同常規環境中培養的小鼠進行對比研究。然後他們發現，相比常規環境培育的小鼠而言，無菌小鼠並不會表現出老化相關的腸道通透性增加、細菌產物水平的增加，以及血液中促炎性細胞因子水平的增加；此外，很大一部分比例的無菌小鼠都能夠存活到600天，而且來自老年無菌小鼠機體中的巨噬細胞還能夠繼續維持其機體的抗菌活性。

未來研究中，研究者Bowdish及同事將會通過更為深入的研究來鑒別出能夠隨著機體老化維持腸道健康及完整性的優良細菌，而且研究人員還希望通過研究理解機體微生物群落髮生改變的時間以便可以及時採取策略來改變機體的免疫功能。本文研究結果或能幫助研究人員開發出新型療法來通過操控機體微生物組改善腸道健康，並且降低老化相關的炎症表現。

Nature：高親和性IgA抵抗腸道微生物感染機制

疫苗誘導的高親和力的IgA能夠通過中和細菌分泌的毒性因子起到清除腸道病原菌感染的作用。然而，介導這一反應的關鍵成分「凝集素」僅僅當細菌密度達到一定高度之後才會出現。來自瑞士烏普薩拉大學的研究者們最近發現了一種全新的IgA介導細菌交聯的機制，相關研究結果發表在Nature期刊上，論文標題為「High-avidity IgA protects the intestine by enchaining growing bacteria」。

在這項研究中，作者首先給小鼠接種了沙門氏菌疫苗，誘導其產生高強度的IgA，並給接種疫苗的小鼠進行了低密度沙門氏菌的感染。結果顯示，IgA能夠誘導細菌產生凝集反應，但這一現象並不依賴於凝集素的產生。由於此前的研究表明IgA對於細菌本身並沒有毒性，因此作者懷疑IgA可能是通過別的機制引導了細菌的交聯反應。之後，作者發現高親和力的IgA能夠誘導沙門氏菌產生「受束縛」的分裂現象，進而出現「聚團」的情況。這一機制的揭示或許能夠幫助我們開發出新型的抗微生物感染的疫苗。

此外，作者還在除沙門氏菌以外的其它細菌，例如大腸桿菌中發現了類似的效應。作者表示是，這一現象能夠幫助我們設計更為有效的抵抗腸道微生物感染的疫苗。

2型糖尿病新發現：腸道微生物作用大

根據一項新的研究，血清中高濃度的吲哚丙酸可以預防2型糖尿病。相關研究結果發表於Scientific Reports。論文標題為「Indolepropionic acid and novel lipid metabolites are associated with a lower risk of type 2 diabetes in the Finnish Diabetes Prevention Study」。

在這項研究中，研究人員比較了兩組參加芬蘭糖尿病預防研究所的參與者的相關數據。在研究開始時，所有參與者都超重，葡萄糖耐受功能受損。有的參與者在第一個五年中發展為2型糖尿病，有的在15年的隨訪中，未發展成2型糖尿病。這項發現為腸道細菌在飲食、代謝與健康之間的相互關係提供了新觀點。

腸道細菌的直接識別是一個複雜的過程，然而通過其代謝物來分析腸道細菌對於發病機制的作用似乎是可行的，通過此次研究，科學人員得出結論，通過控制生活方式，2型糖尿病是可以預防的。其中最主要的就是減肥，多運動，飲食調整，包括多吃全麥食品和高纖維食品。

Neurology：帕金森症有可能源於腸道

科學家們最近發現了新的證據表明帕金森症有可能是起源於腸道，進而擴散到了大腦：經歷了迷走干神經切斷術的患者帕金森症的發病率得到了明顯的減輕。相關結果發表在《Neurology》雜誌上，論文標題為「Vagotomy and Parkinson disease: A Swedish register-based matched-cohort study」。

在這項研究中，研究者們對瑞典國內40年來的數據進行了分析，比較了9430名進行了迷走神經切除術的患者以及377200名對照人群的信息。這項經歷5年的研究結果表明，接受這一手術的患者帕金森症的發病率相比對照組下降了40%。這一結果更加能夠證明帕金森症有可能是來自於我們的腸道。

研究者們相信，這一發現能夠進一步證明帕金森症與腸道異常之間的關係，並且有助於開發針對性的預防與治療的方法。如果我們對這一現象背後的機制能夠有清楚的理解，那麼將會有助於防止此類疾病的發生。

AJCN：過敏症來襲怎麼辦？新型益生菌組合療法顯神效

日前，一項刊登在國際雜誌The American Journal of Clinical Nutrition上的研究報告中，來自佛羅里達大學的研究人員通過研究發現，一種益生菌組合或許能夠幫助減輕花粉症的癥狀。

在這項研究中，研究人員招募了173名健康成年人進行研究，研究對象都表示經歷過季節性過敏，研究人員在春季過敏高峰時進行了相關實驗，相比安慰機組研究對象而言，攝入益生菌治療的研究對象表示其生活質量得到了改善，比如益生菌組個體遭受的花粉症相關的鼻腔癥狀明顯減輕了。

研究者Jennifer Dennis表示，並不是所有益生菌都能夠幫助抵禦過敏症，如今我們知道，一種由乳酸桿菌和雙歧桿菌組成的益生菌組合能夠幫助維持機體消化系統和部分免疫系統的健康。後期研究人員希望通過更為深入的研究來開發新型有效的療法治療個體的季節性過敏症。

Nat Immunol：好細菌是解決炎症性腸病的潛在方法

根據美國北卡羅萊納大學的一項最新研究，有益細菌或許是幫助逆轉炎症性腸病中腸道炎症的關鍵。研究人員在這篇發表在國際學術期刊Natue Immunology上的新文章中介紹了缺少一種叫做NLRP12的炎症抑制因子如何導致炎症失控（DOI: 10.1038/ni.3690）。

這種蛋白在保持腸道菌群穩定防止炎症方面有重要作用。文章作者Liang Chen表示，NLRP12是免疫系統的一個檢查點，能夠檢查炎症水平，如果缺少了這種蛋白，就會出現嚴重的腸道炎症，促進炎症性腸病。這不僅是NLRP12本身的作用還包括其與腸道細菌之間的相互作用。

研究人員發現添加有益細菌或靶向炎症信號可以逆轉不良循環。他們認為他們的研究發現或有助於開發治療方法，治療因NLRP12表達下降導致的炎症性腸病。

Nature：發現腸道微生物新功能--分解最複雜的糖類！

腸道微生物可利用的營養物質的主要來源是人體飲食中的碳水化合物，這些碳水化合物中最複雜的是紅細胞半乳糖醛酸II（RG-II），此前研究認為只有成群的細菌能夠代謝和破壞RG-II，然而根據最新的一項研究發現，腸道中單一的微生物也能夠完成這個任務。這項由英國紐卡斯爾大學細胞與分子生物科學研究所的Harry Gilbert教授領導的研究團隊完成的研究結果發表在Nature上（DOI: 10.1038/nature21725）。

Gilbert教授說道："我們的研究報道了機體中完成的這個過程的高度複雜性。這邁出了明白人體腸道微生物工作方式的激動人心的一步，對未來研究有重要影響。"

這項研究具有應用潛力，因為明白這些高度複雜的碳水化合物如何被機體利用將為我們提供機會開發新一代的可以提高人體健康的益生菌產品。這樣的研究結果還是第一次被報道，研究人員希望未來能夠利用此現象處理一些生物製品以進一步增強人體健康。

BJN：特殊益生菌或能明顯降低孕期糖尿病的風險

根據一項新的研究，一種叫做鼠李糖乳桿菌HN001的益生菌或許能夠降低女性妊娠糖尿病的風險，同時還會降低個體的空腹血糖水平，相關研究刊登於國際雜誌British Journal of Nutrition上（DOI:10.1017/S0007114517000289）。

在這項研究中，研究人員讓194名孕早期的女性攝入含有HN001的膠囊，同時讓另外200名孕早期女性攝入安慰劑，隨後在女性懷孕24-30周時評估個體的妊娠糖尿病水平。然後研究人員發現益生菌治療組與安慰劑治療組的女性相比，患上妊娠糖尿病的比例下降了68%。

此外，攝入益生菌HN001後也能夠明顯降低研究組女性機體中的空腹血糖水平。研究結果表明，益生菌HN001或許能同以某種方式同正常的腸道細菌發生相互作用從而降低孕期女性機體的葡萄糖水平；此前研究人員也通過研究發現，相同的益生菌對機體免疫系統也會產生相應的保護效應，同時還會降低個體嬰兒期50%患濕疹的風險。

研究者Crane教授說道，下一步他們將會深入研究調查益生菌是否會降低普通人群患糖尿病的風險；研究者們希望後期能夠通過更多研究來利用這種益生菌結合益生元來觀察是否其能夠有效抑製成年人前驅糖尿病的進展。

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